Открытие антибиотиков - одна из величайших вех в истории человеческой медицины, между тем, именно они способствовали быстрому прогрессу в животноводстве.
Согласно статистике, в 2030 году для стимулирования роста животных и профилактики бактериальных инфекций в пищевых продуктах будет использовано до 200.235 тонн антибиотиков, но большинство из них не усваивается животными и выводится с фекалиями и мочой, что может напрямую загрязнять и вредить окружающей среде. Что еще хуже, интенсивное злоупотребление антибиотиками, несомненно, также способствует появлению бактерий с множественной лекарственной резистентностью (MDR) и приводит к потенциальному глобальному кризису в области здравоохранения.
Для решения проблемы резистентности в последние годы страны постепенно ограничивают или запрещают использование антибиотиков в кормах. В этих условиях разработка альтернатив антибиотикам является первоочередной задачей для обеспечения здорового развития животноводства. В данный обзор включены в общей сложности 14 статей, представляющих различные предложения по альтернативам антибиотикам.
Антимикробные пептиды
Антимикробные пептиды (AMP), как небольшие молекулярные пептиды, вырабатываемые хозяином для противостояния инфекциям внешних патогенов, являются одной из наиболее перспективных альтернатив антибиотикам на основе их механизмов разрушения мембран и иммуномодулирующих эффектов. Несмотря на их мощную антимикробную активность, AMP все еще сталкиваются со значительными проблемами в терапевтическом применении, такими как общая высокая токсичность и относительно низкая метаболическая стабильность, в то время как последняя напрямую определяет, что большинство антимикробных пептидов в основном применяются местно.
В настоящее время для улучшения метаболической стабильности AMP были предложены многочисленные химические модификации, среди которых пептидомиметические подходы могут снизить протеолитическую восприимчивость за счет удаления пептидоподобных свойств AMP, что приводит к неспособности протеаз распознавать и разрушать образующиеся мимические молекулы.
Ramirez et al. разработали негемолитический пептидомиметик dUSTBβP 3, состоящий из трех остатков β3-гомоаргинина и двух жирноацильных хвостов длиной восемь углеродов. По сравнению с аналогом на основе α-аминокислот, соединение 3 продемонстрировало отличную стабильность в плазме крови in vitro с экстраполированным периодом полураспада 10,43 ± 3,70 ч. Примечательно, что dUSTBβP 3 может потенцировать активность новобиоцина и рифампицина против грамотрицательных бактерий дикого типа и с множественной лекарственной резистентностью (MDR).
В последние годы диетическое модулирование синтеза эндогенных AMPs постоянно изучается как новый альтернативный подход к антибиотикам, позволяющий избежать проблем с применением экзогенных AMPs. Yang et al. исследовали потенциальный синергизм между сахарами и бутиратом в индуцировании экспрессии генов HDP у цыплят и обнаружили, что сахара дифференцированно регулируют экспрессию генов HDP как по гену, так и по сахару в клетках макрофагов HD11 цыплят. Важно отметить, что эти сахара могут взаимодействовать с бутиратом для дальнейшего усиления экспрессии генов HDP и барьерной функции кур для эффективного контроля и профилактики инфекционных заболеваний.
Эндолизин
Бактериофаги, которые являются естественными хищниками бактерий, были вновь задействованы для борьбы с продолжающимся развитием резистентности к антибиотикам. На самом деле, бактериофаги имеют присущие им недостатки, один из которых заключается в том, что их нельзя вводить внутривенно, поскольку они разрушаются иммунной системой. Таким образом, вместо живых фагов в качестве антибактериальных агентов был предложен сам эндолизин.
Vasina et al. представили комплексное исследование биологической функции четырех нацеленных на грамотрицательные бактерии эндолизинов LysAm24, LysAp22, LysECD7 и LysSi3. Эти эндолизины обладали широким антибактериальным спектром против планктонных бактерий и бактериальных биопленок и были эффективны на животных моделях раны и ожоговой инфекции кожи. С точки зрения безопасности, эти эндолизины не способствовали развитию краткосрочной резистентности, не обладали цитотоксичностью и не оказывали существенного влияния на нормальную микрофлору кишечника in vivo.
Пробиотики
Пробиотики, также известные как препараты живых бактерий или микроэкологические препараты, становятся все более популярными в качестве кормовых добавок и альтернативы традиционным антибиотикам. Среди многочисленных пробиотиков спорообразующие виды Bacillus считаются более подходящими для применения в кормовой промышленности по сравнению с неспорообразующими пробиотиками, однако до сих пор неизвестно, зависят ли пробиотические функции Bacillus от прорастания спор in vivo.
Решая эту проблему, Lu et al. определили реакцию прорастания спор 14 видов Bacillus по отношению к различным агентам, выявили, что реакция прорастания была штаммоспецифичной и зависела от прорастания, и продемонстрировали, что прорастание спор, инициированное L-аланином, может привести к усилению пробиотического эффекта.
Метаболиты также являются одним из основных механизмов, с помощью которых пробиотики оказывают антибактериальное и иммуномодулирующее действие. Так, Møller et al. использовали анализ метаболомики для изучения механизмов, с помощью которых Lactobacillus spp. Lb21 защищает C. elegans от MRSA, и успешно идентифицировали набор метаболитов, которые потенциально могут привести к разработке стратегий защиты от MRSA.
Фитохимические препараты
Фитохимические вещества уже много лет используются для лечения различных заболеваний. Они обладают многими уникальными преимуществами по сравнению с несколькими альтернативами антибиотиков, такими как исключительно богатые источники, разнообразные химические структуры и многочисленные биологические функции. Поэтому фитохимические вещества привлекают значительное внимание в качестве заменителей антибиотиков.
Растительные полифенольные соединения, представляющие собой большое семейство фитохимических веществ, широко распространенных в растительном царстве, завоевали расположение многих исследователей благодаря своим разнообразным биологическим функциям, включая антиканцерогенные, противовоспалительные и антиоксидантные свойства. Более того, было доказано, что некоторые фенольные соединения эффективно подавляют различные патогенные бактерии, такие как E. coli, бактерии, связанные с галитозом и так далее.
В настоящее время точные антибактериальные механизмы полифенольных соединений все еще неясны, но некоторые исследования показали, что полифенольные соединения могут вызвать нарушение клеточных мембран бактерий, например, Zhang et al. подтвердили, что соединения фенольной кислоты (протокатехуиновая кислота, гидроциннаминовая кислота и хлорогеновая кислота) могут вызвать абсцедирование жгутиков бактерий, повреждение структуры клеточной мембраны, и, наконец, привести к утечке внутриклеточных макромолекул и гибели бактерий.
В дополнение к полифенольным соединениям, натуральные эфирные масла растений (ЭМ) также хорошо известны как потенциальные микробициды. Однако бактерицидная эффективность ЭМ остается спорной, в основном потому, что количество активных ингредиентов в отдельных ЭМ варьирует в зависимости от источника и процесса экстракции.
Lu et al. провели всесторонний анализ основных компонентов эфирного масла душицы (ЭМД) и обнаружили, что карвакрол и тимол являются основными ингредиентами, ответственными за его бактерицидную активность. Более того, карвакрол/тимол могут взаимодействовать с синим светом 405 нм для уничтожения Pseudomonas aeruginosa с множественной лекарственной резистентностью, что значительно повышает их антибактериальный потенциал. Эти результаты открыли уникальную возможность стандартизации продуктов ЭМД на основе количества карвакрола и тимола.
Благодаря своим отличным свойствам в качестве альтернативы антибиотикам, различные фитохимические вещества использовались в животноводстве в качестве кормовой добавки для улучшения здоровья и роста животных, и некоторые из них были успешно коммерциализированы.
Yin et al. продемонстрировали, что добавка полисахаридов Lycium barbarum в рацион питания может улучшить показатели роста, антиоксидантную способность и иммунитет, а также снизить заболеваемость диареей у поросят-отъемышей.
Koorakula et al. систематически изучали влияние коммерческих фитогенных кормовых добавок (ФКД) на микробиом кишечника и резистому цыплят-бройлеров. Результаты показали, что обработка ФКД увеличила численность Firmicutes, таких как Lactobacillus, уменьшила численность Escherichia, а также привела к снижению численности генов резистентности к антибиотикам. В целом, фитохимические вещества имеют очень широкие перспективы применения в качестве кормовых добавок для замены антибиотиков в животноводстве.
Производные дигидропиримидинонов
DHPMs - азотсодержащие гетероциклические вещества с отличной фармакологической активностью, такой как противоопухолевая, противовирусная, противовоспалительная и так далее. На этой основе Jara et al. разработали три производных DHPM с мощной антибактериальной активностью против бактерий с MDR и без значительной цитотоксичности. Как представляется, разработка производных на основе существующих антибактериальных веществ также является эффективным средством для расширения библиотеки альтернативных антибиотиков.
В заключение следует отметить, что в условиях растущего числа бактерий с MDR разработка новых альтернативных антибиотиков, как для животноводства, так и для здоровья человека, является настоятельной необходимостью. Мы надеемся, что данный обзор будет полезен для дальнейших исследований в этой области.
