Деменция связана со снижением когнитивных функций, что значительно мешает повседневной деятельности и в основном затрагивает пожилых людей.
В связи с глобальным увеличением среднего возраста и отсутствием эффективных профилактических и терапевтических мер ожидается, что в 2050 году число людей, живущих с деменцией, достигнет 153 миллионов. Причины, лежащие в основе деменции, сложны и не до конца изучены. С повышенным риском диагностирования деменции связаны генетика, сосудистые и метаболические заболевания, а также некоторые факторы образа жизни.
Появляется все больше доказательств потенциальной роли нейротропных вирусов герпеса человека в развитии деменции и болезни Альцгеймера, особенно в отношении вируса простого герпеса 1 (HSV-1) и вируса ветряной оспы (VZV), носителями которых является большинство взрослых людей. Молекулярные исследования показывают, что VZV может способствовать развитию деменции или патологии, подобной болезни Альцгеймера (отложение нейротоксичных амилоидных пептидов), прямо или косвенно, через реактивацию покоящегося HSV-1.
Было показано, что цереброспинальная жидкость лиц, инфицированных VZV, содержит повышенные уровни амилоида и амилина по сравнению с контрольной группой. Также наблюдалось повышение уровня внутриклеточного амилина, β-амилоидных пептидов и амилоида в VZV-инфицированных (но не в HSV-1-инфицированных) покоящихся первичных периневральных клетках человека и спинальных астроцитах. Другие исследования на клеточных и животных моделях показали, что инфицирование HSV-1 сопровождается повышением уровня и накоплением β-амилоида 1-40 и 1-42, а также гиперфосфорилированного тау. Наконец, в одной из работ показано, что инфицирование VZV наивных нейрональных стволовых клеток человека приводило к глиозу и повышению уровня провоспалительных цитокинов, но не вызывало прямого нейротоксического фенотипа. Однако VZV-инфекция вызывала реактивацию HSV-1 в покоящихся инфицированных клетках, что приводило к клеточным изменениям, подобным деменции.
В соответствии с предполагаемой ролью герпесвирусов в развитии деменции, противогерпетическое противовирусное лечение и вакцинация, защищающая от клинической реактивации VZV (то есть опоясывающего лишая - herpes zoster (HZ)), были связаны с более низким риском развития деменции и/или болезни Альцгеймера. Хотя эти данные представляют большой интерес для здравоохранения, отсутствует детальное понимание сути этих явлений. Наша работа устраняет этот пробел, исследуя и устанавливая непрерывную реактивацию VZV как вероятный путь, посредством которого HZ способствует развитию деменции.
Для подтверждения гипотезы о том, что реактивация VZV способствует риску развития деменции, мы изучили несколько предположений, все из которых должны были бы быть верными, если бы гипотеза была истинной.
- Первое предположение - о том, что большее бремя реактивации VZV приводит к увеличению риска деменции, - проверяется путем сравнения лиц с несколькими эпизодами и одним эпизодом HZ.
- Второе предположение - о том, что меньшее бремя реактивации приводит к снижению риска деменции, - проверяется путем изучения будущего риска деменции у лиц, получивших вакцину против HZ (живую аттенуированную вакцину против зостера (ZVL; Zostavax, Merck) или рекомбинантную вакцину против зостера (RZV; Shingrix, GSK).
- Третье предположение - о том, что сила модуляции реактивации VZV пропорциональна снижению риска деменции - проверяется путем оценки различных уровней защиты от HZ у лиц, получивших различные типы и дозы вакцин против HZ (по крайней мере одну дозу ZVL, одну дозу RZV или по крайней мере две дозы RZV).
- Четвертое предположение - о том, что влияние реактивации VZV на риск деменции пропорционально защите от реактивации VZV с течением времени, - проверяется с помощью ослабления защиты от HZ в течение ~10 лет у лиц, вакцинированных ZVL.
Наконец, пятое предположение - что лица с повышенным риском реактивации VZV получают больше пользы от вакцинации против HZ - проверяется путем оценки риска деменции после вакцинации ZVL или RZV у лиц с повышенным риском реактивации VZV (то есть у женщин и пожилых людей).
Проверяя вышеуказанные предположения, мы последовательно демонстрируем, что снижение реактивации VZV является механизмом, с помощью которого вакцинация против HZ защищает от деменции, тем самым подтверждая существующие данные наблюдений.
В данном исследовании мы представляем широкомасштабный лонгитюдный анализ медицинских карт более чем 100 миллионов человек в Соединенных Штатах, который демонстрирует устойчивую связь реактивации VZV с деменцией после учета почти 400 измеренных характеристик (включая демографические, социально-экономические факторы, сопутствующие заболевания, лекарственные препараты, факторы, влияющие на поведение при обращении за медицинской помощью, изменения в клинической практике).
Мы обнаружили, что рецидивирующий HZ был связан с повышенным риском развития деменции по сравнению с единичным эпизодом HZ. Кроме того, воздействие вакцин HZ ассоциируется со снижением риска развития деменции по сравнению с контрольной 23-валентной пневмококковой полисахаридной вакциной. Кроме того, снижение риска развития деменции после введения живой ослабленной вакцины против опоясывающего лишая со временем уменьшилось и было тесно связано с ослаблением опосредованной вакциной защиты от HZ. Снижение риска развития деменции через 3 и 5 лет после заражения также было более выраженным у лиц, получивших многократную, а не только одну дозу рекомбинантной вакцины против герпеса, и у лиц с более высоким риском развития герпеса.
Наши результаты убедительно свидетельствуют о том, что реактивация VZV является модифицируемым фактором риска развития деменции.
