Ученые продолжают бить тревогу по поводу рисков, связанных с постоянным неправильным использованием противомикробных препаратов, и выступают за инновационные методы лечения, улучшение эпиднадзора и повышение уровня просвещения населения в области здравоохранения.
Бактерии участвуют в химической войне, чтобы противостоять чужеродным атакам. Они используют множество стратегий, включая укрепление своей брони, чтобы антибиотики не проникали через их клеточные мембраны, создание новых ферментов для инактивации лекарств и разработку специализированных насосов для удаления антибиотиков. "Существует так много различных способов, которыми они могут спастись. Очень трудно бороться с каким-то конкретным механизмом резистентности к антибиотикам", - говорит Джон Деннехи, вирусолог из колледжа Куинс.
Но АМР - это не современное явление. Это часть давнего эволюционного процесса, в ходе которого бактерии постоянно адаптируются, чтобы выжить в окружающей среде. Так, группа ученых из Университета Макмастера обнаружила ген резистентности к антибиотикам в образцах вечной мерзлоты возрастом 30 000 лет. Хотя люди и не являлись причиной возникновения АМР, они усилили эти естественные механизмы резистентности, создав многочисленные селективные нагрузки на резистентность, в основном за счет неправильного использования антибиотиков в медицине и сельском хозяйстве.
Ученые предупреждают, что нам необходим новый подход для сдерживания растущего уровня АМР, но волшебной пули не существует. Сочетание факторов, включая новые методы лечения, усиленный надзор и рациональное использование противомикробных препаратов, должно стать частью решения. В последнем ежегодном отчете Всемирной организации здравоохранения "Antibacterial Pipeline Report" подробно описано, как за последние несколько лет регулирующие органы одобрили лишь несколько антибиотиков, причем 82% этих соединений относятся к тому же семейству, что и существующие антибиотики с доказанной лекарственной резистентностью. "В конечном итоге, усилия по поиску новых лекарств приводят нас в одно и то же место, - отмечает Фабрицио Спаньоло, постдокторант, работающий с Деннехи. Существует острая потребность в новых антибиотиках, но высокая стоимость разработки и частота неудач создают существенные риски для фармацевтических компаний".
Фаговый разворот
В 2012 году офтальмолог Али Ходадуст перенес шунтирование коронарной артерии, после чего его состояние быстро ухудшилось. Хирурги из больницы Йель Нью-Хейвен вернулись в операционную и обнаружили зеленую пленку, покрывавшую его аорту; позже они определили, что это была биопленка Pseudomonas aeruginosa. Врачи начали давать Ходадусту агрессивные антибиотики, но ничего не помогало. После того как Ходадуст в течение нескольких лет боролся с инфекцией без особых надежд, Бенджамин Чан, ученый из Йельского университета, предложил экспериментальный метод лечения: фаговую терапию.
После их открытия в начале 1900-х годов бактериофаги приобрели энтузиастов по всему миру, которые были заинтригованы их антимикробным потенциалом. Открытие пенициллина прервало эти усилия в большей части западного мира, но в Советском Союзе исследования продолжались. Спустя десятилетия фаговая терапия переживает ренессанс на Западе.
У бактериофагов есть два режима: убивать или сосуществовать. Привлекательность бактериофагов во многом заключается в их способности вызывать патоген-специфическую гибель клеток. Существует множество бактериофагов, но, как замок и ключ, конкретный бактериофаг может связываться только с бактериями, экспрессирующими определенный рецептор. Это означает, что бактериофаги атакуют только те бактерии, рецепторы которых совпадают с их рецепторами, в отличие от традиционных антибиотиков широкого спектра действия.
После того как бактериофаги связываются с рецепторами на бактериальных клетках и встраивают свою ДНК, они продолжают реплицироваться внутри клетки. "В конце процесса репликации бактериофаги лизируют клетку, в результате чего она разрывается, что визуально выглядит потрясающе", - рассказывает Деннехи. "Это похоже на лопающийся воздушный шарик, потому что клетка находится под давлением". В то время как концентрация антибиотиков со временем постепенно снижается, бактериофаги экспоненциально увеличиваются, усиливая свое действие. Специфичность бактериофагов - это обоюдоострый меч. Более целенаправленные атаки означают меньше побочных эффектов, но найти бактериофаг, дающий ключ к определенному патогену, довольно сложно.
Охота за бактериофагами
Бактериофаги живут везде, где обитают бактерии: в почве, озерах, сточных водах, океанах и компосте. Пытаясь вылечить Ходадуста, Чан отправился на "охоту за фагами" по всему Коннектикуту, собирая образцы и тестируя их против P. aeruginosa. Наконец, в пруду недалеко от Нью-Хейвена Чан нашел бактериофаг, за которым он так долго охотился. Названный OMKO1, этот бактериофаг работал, блокируя насосы, которые P. aeruginosa использовала для удаления антибиотиков.
Через четыре года после развития инфекции Ходадуст вернулся в операционную, чтобы получить это экспериментальное лечение. Хирурги ввели шприц, наполненный бактериофагом OMKO1 и антибиотиками, прямо в инфицированную область, и Ходадуст начал свой путь к выздоровлению. Чан в конце концов наткнулся на бактериофаг OMKO1, но поиски полезных фагов еще не закончены. Учитывая, что фаговая терапия считается последним средством лечения, время играет решающую роль. Кроме того, для успешного заражения бактериофагу требуется не только совпадение рецепторов. Как только бактериофаг получает доступ в клетку, он должен быть совместим с механизмом репликации хозяина, а специализированные ферменты могут атаковать фаг. "Есть множество вещей, которые могут пойти не так, как надо, когда фаг попадает внутрь", - объясняет Деннехи.
Вместо того чтобы искать идеальный фаг, Деннехи и Спаньоло сейчас исследуют терапевтический потенциал профагов - другого класса бактериофагов, которые мирно сосуществуют с бактериями.
Профаги могут делиться полезными генами, способствуя развитию бактерий и даже защищая их от атак бактериофагов. Деннехи и Спаньоло заинтересованы в том, смогут ли они каким-то образом обмануть эти профаги и заставить их участвовать в литическом цикле, убивая при этом своих хозяев. Исследователи описывают этот процесс как подход "выкурить их и убить на месте".
Недавно группа Деннехи получила грант на исследование бактериофагов для дальнейшего изучения возможностей использования профагов для уничтожения таких бактерий, как P. aeruginosa, которые, как правило, живут в трудноизлечимых биопленках. "Мы находимся в самом начале этой истории, - говорит Спаньоло. "Если сравнить ее с историей антибиотиков, то мы еще даже не дошли до Флеминга".
Мониторинг
Одни только новые методы лечения не смогут остановить рост числа AMР-инфекций. Пандемия COVID-19 выявила необходимость создания глобальных систем эпиднадзора для отслеживания новых инфекций. В 2015 году ВОЗ запустила Глобальную систему надзора за резистентностью к противомикробным препаратам (GLASS), чтобы побудить страны мира отслеживать АМР и использование противомикробных препаратов в надежде, что эта информация поможет направлять ресурсы и обосновывать политику. "Нельзя управлять тем, что нельзя измерить", - говорит Томас ван Бёкель, эпидемиолог из ETH Zurich. "Чтобы установить цели для более строгого регулирования использования антибиотиков, то есть измерить, насколько быстро растет резистентность к противомикробным препаратам, необходимо иметь какую-то систему мониторинга". В течение последнего десятилетия ван Бёкель работал над вопросами, связанными с автоматизацией сбора эпидемиологических данных и картированием географического распределения использования противомикробных препаратов и генов резистентности. Однако в центре внимания его команды находятся не люди, а свиньи, куры, крупный рогатый скот и рыба.
Более 70% противомикробных препаратов, продаваемых во всем мире, используются в животноводстве как средство для откорма скота и предотвращения инфекций. Поскольку мировой спрос на мясо продолжает расти, будет расти и злоупотребление противомикробными препаратами. Особую озабоченность вызывают растущие данные, связывающие чрезмерное использование противомикробных препаратов в животноводстве с АМР-инфекциями не только у скота, но и у людей.
Несмотря на уровень использования противомикробных препаратов, для отслеживания АМР в животноводстве не существует аналога GLASS. Не имея возможности выявить "горячие точки" применения антимикробных препаратов или регионы с возникающей резистентностью, контролировать ситуацию сложно. Чтобы заложить основу для создания такой системы, ван Бёкель проанализировал исследования распространенности АМР у животных по всему миру и использовал геопространственные модели для создания глобальных карт АМР. Эти результаты являются отправной точкой для отслеживания уровня АМР у животных и определения потенциальных регионов для проведения целевых мероприятий.
Лягушка в кипятке
Последние 18 месяцев пандемии COVID-19 показали недостаточную готовность к кризису общественного здравоохранения, серьезное неравенство, существующее в доступе к лечению, и необходимость более активной научной коммуникации и образования. Хотя существует много параллелей между COVID-19 и надвигающейся пандемией АМР, есть разница в осведомленности общественности. Подобно лягушке, помещенной в кипящую воду, общество быстро отреагировало на текущую пандемию. Однако в отношении антимикробной резистентности такой реакции пока не последовало, но вода уже нагревается.
"Реакция идет медленно, и я думаю, что в основном потому, что мы ее не видим", - утверждает Роджер Харрисон, эпидемиолог из Манчестерского университета. Часть работы Харрисона проливает свет на проблемы, связанные с АМР, используя научно обоснованную практику, образование и привлечение общественности. Например, Харрисон и его коллеги недавно запустили мини-курс, чтобы способствовать общему пониманию АМР и его влияния на общество. Курс включает в себя модули, посвященные преодолению распространенных заблуждений, связанных с АМР, например, когда целесообразно и нецелесообразно использовать антибиотики, и объясняет, как простая гигиена может спасти жизнь. "Нам не нужно обладать обширными знаниями в области микробиологии или фармакологии; нам просто нужно понимать основы", - отмечает Харрисон.
Поездка в местную начальную школу Манчестера для обсуждения проблемы резистентности к противомикробным препаратам вдохновила Харрисона на дальнейшее развитие образования в области общественного здравоохранения. Он был удивлен тем, как много знают дети, и был воодушевлен сложными вопросами, которые они задавали ему. В результате Харрисон подал заявку и получил финансирование на проведение пилотного семинара по обучению студентов университетов навыкам донесения научной информации до общественности. Харрисон смоделировал программу на основе принципов краудсорсинга.
Подобно тому, как один фаг экспоненциально размножается в бактериальной войне, один студент может просветить пять человек о АМР, а каждый из этих людей может просветить еще пять человек, и так далее.
Дополнительные возможности для привлечения общественности открылись благодаря беседам Харрисона со студентами-медиками из Уганды и Танзании, которые были заинтересованы в разработке образовательных кампаний, адаптированных к их сообществам. В инициативах, которые выросли из этого, используется все: местные радиокампании, специализированные семинары и школьные клубы, чтобы дать возможность людям стать проводниками преобразований.
Снижение рисков АМР потребует скоординированных усилий организаций и отдельных лиц в каждом секторе общества. Хотя необходимо удвоить усилия в области исследований и политики, важно также рассмотреть влияние инфраструктуры или ее отсутствия на кризис АМР. Харрисон говорит, что в погоне за наукой и научным преподаванием были утеряны многие основы. Самые жизненно важные меры часто являются фундаментальными профилактическими мерами, включая надлежащее мытье рук и продуктов питания. Однако изменение поведения может произойти только при наличии таких ресурсов, как чистая вода.
Признание взаимосвязи между здоровьем животных, человека и окружающей среды составляет основу подхода "Единое здоровье" к общественному здравоохранению, который отстаивают мировые лидеры в области профилактики заболеваний. Инвестиции в исследования и системы эпиднадзора, пропаганда научно обоснованной политики, а также просвещение фермеров, врачей и населения по вопросам использования противомикробных препаратов - все это необходимо для предотвращения будущей пандемии. "То, что происходит в Уганде, повлияет на то, что происходит в Манчестере, а то, что происходит в Манчестере, повлияет на то, что происходит в Уганде", - считает Харрисон. "Мы все больше и больше становимся глобально связанными".
