Резистентные патогены: распространение и новые методы лечения (аннотация)
На первом месте в списке резистентных патогенов находятся резистентные штаммы грамотрицательных бактерий таких видов, как Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa и некоторые виды Enterobacteriaceae. Кроме того, к числу приоритетных патогенов относятся штаммы грамположительных бактерий, в том числе резистентные Enterococcus faecium и Staphylococcus aureus.
С другой стороны, грибковые инфекции поражают более 300 млн человек во всем мире, приводя к 1 660 000 смертей в развивающихся странах. Фактически 90% всех смертей от грибковых инфекций обусловлены грибами родов Cryptococcus, Candida, Pneumocystis и Aspergillus, а резистентность к противогрибковым препаратам также является новой и тревожной проблемой в области медицинской микологии.
Число доступных в настоящее время вариантов терапии этих патогенов ограничено, что отчасти связано с быстрым появлением и распространением резистентности. Кроме того, разработка новых препаратов для лечения этих инфекций с использованием подходов, применяемых до настоящего времени, скорее всего, будет недостаточна для противостояния антимикробной резистентности на глобальном уровне. Поэтому необходимо пересмотреть традиционные стратегии, используемые в настоящее время для разработки новых антимикробных препаратов, и искать новые пути. В данном обзоре собраны статьи, направленные на углубление понимания распространения, механизмов резистентности и потенциальных новых стратегий борьбы с резистентными микроорганизмами.
Наблюдение и эпидемиология резистентных патогенов как в клинических, так и в общественных условиях имеют ключевое значение для мониторинга распространения резистентности и разработки политики общественного здравоохранения. В то время как в большинстве исследований внимание уделялось взрослому населению, данные о распространении резистентных штаммов у детей ограничены. В оригинальной научной статье López-Siles et al. определена распространенность энтеробактерий, продуцирующих ß-лактамазы расширенного спектра действия (ESBL-E), в образцах фекалий 887 здоровых испанских школьников. Распространенность ESBL-E составила менее 3%, а основным видом, продуцирующим ESBL, была Escherichia coli. Несмотря на то что штаммы содержали ESBL различных семейств, наиболее часто выявляемой ESBL была CTX-M. Наиболее вероятным механизмом распространения является поликлональное распространение, поскольку среди изолятов наблюдалось высокое ST-разнообразие. Следует отметить, что профили антимикробной резистентности изолятов свидетельствовали о совместной с другими антибиотиками резистентности, причем особенно часто это наблюдалось у штаммов ST131.
Разработка новых методов лечения резистентных патогенов имеет огромное значение для борьбы с этими возбудителями. В двух оригинальных научных статьях представлены новые методики. В статье Yu et al. рассматривается терапевтическая стратегия борьбы с инфекцией S. aureus путем снижения экспрессии альфа-гемолизина с помощью природного продукта - 2,3-дегидрокивитона. Исследование показало, что это соединение снижает уровень транскрипции AgrA. Поскольку AgrA является глобальным регулятором вирулентности, данная стратегия может быть направлена на несколько факторов вирулентности и токсинов микроорганизмов, что не будет способствовать селекции антибиотикорезистентных штаммов. Следует отметить, что соединение было испытано на животной модели экспериментальной пневмонии, и у мышей, получавших соединение, значительно снизилась смертность, уменьшились тяжесть пневмонии и бактериальное бремя.
Jaan et al. использовали другой подход, основанный на субтрактивной протеомике и обратной вакцинологии, для поиска мишеней для потенциальных новых лекарств и вакцин против Staphylococcus pseudintermedius. После скрининга ядра протеома этого вида было выявлено более 30 новых потенциальных мишеней для лекарственных препаратов. Кроме того, два белка оказались потенциальными кандидатами для создания вакцин, и была разработана химерная мультиэпитопная вакцина. Последующее прогнозирование иммунного ответа организма человека in silico подтвердило аффинность связывания иммуноглобулинов. Таким образом, данное исследование внесло существенный вклад в определение новых терапевтических мишеней для борьбы с этим патогеном.
В то время как в последнее десятилетие были разработаны биоинформационные подходы к прогнозированию резистентности бактерий, аналогичных инструментов для прогнозирования резистентности противогрибковых препаратов пока мало. В перспективной статье Alastruey-Izquierdo и Martín-Galiano подчеркиваются основные проблемы, которые еще предстоит преодолеть. К ним относятся, в частности, ограниченное число баз данных, собирающих сведения о мутациях, приводящих к резистентности у противогрибковых мишеней, с последующей лабораторной валидацией, лучшее понимание механизмов резистентности, разработка соответствующих конвейеров биоинформационного анализа, необходимость стандартизированных протоколов и т.д. Тревожные эпидемиологические данные и ограниченное количество противогрибковых препаратов подчеркивают необходимость борьбы с трудноизлечимыми грибковыми патогенами, и в этом смысле срочно требуются предикторы резистома, аналогичные тем, что уже внедрены для бактерий.
В заключение следует отметить, что понимание распространения резистентных патогенов и разработка новых вариантов терапии являются ключевыми для профилактики и борьбы с инфекциями, вызываемыми этими сложными возбудителями. Кроме того, совершенствование диагностических и прогностических методов может помочь лучше выявлять эти патогены, характеризовать механизмы их распространения и прогнозировать исход инфекций. Понимание механизмов антимикробной резистентности, вирулентности и адаптации к стрессовым условиям также важно для профилактики и борьбы с инфекциями, вызываемыми этими микроорганизмами. Помимо резистентных бактерий и грибов, в будущем следует рассмотреть также вирусные и простейшие инфекции. В целом для борьбы с медицинскими и экономическими проблемами, которые представляют собой инфекции, вызываемые резистентными микроорганизмами, необходима комплексная стратегия.
