Появление антибиотикорезистентных бактерий стало серьезной проблемой в здравоохранении и общественном здоровье. Особенно сложно лечить ESKAPE-патогены, поскольку они могут образовывать биопленки, которые примерно в 1000 раз более резистентны к антимикробным препаратам по сравнению с планктонными клетками.
Поэтому для борьбы с этими патогенами срочно требуются альтернативные стратегии. Биопленки образуют сложный слой с определенными структурами, которые прикрепляются к биотическим или абиотическим поверхностям; они особенно трудно искоренимы и, как правило, вызывают резистентность к большинству антибиотиков. В целом биопленко-ассоциированные инфекции представляют собой серьезную проблему для здравоохранения, и разработка новых эффективных стратегий борьбы с ними имеет большое значение. В данном обзоре рассматриваются пять статей, описывающих альтернативные методы лечения биопленок.
Boya et al. проанализировали 83 производных индола с целью поиска соединений, обладающих антибиопленочной активностью в отношении уропатогенной кишечной палочки (UPEC). Среди полученных соединений наиболее активными оказались хлориндолы - 4-хлориндол (4CI), 5-хлориндол (5CI) и 5-хлор-2-метил-индол (5CMI), которые показали минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) 75 мкг/мл и подавляли образование биопленки UPEC более чем на 64% при концентрации 20 мкг/мл. Помимо антибиопленочных свойств, соединения проявили активность в отношении подвижности, образования спиралей, гидрофобности клеточной поверхности (способствующей адгезии бактерий к различным поверхностям) и выработки индола. Кроме того, в присутствии индольных соединений снижалась экспрессия других генов вирулентности, таких как гены, участвующие в адгезии (например, papA), регуляции стресса (например, csrA) и поглощении железа (например, entE). Полученные результаты делают эти молекулы весьма интересными, особенно для лечения полимикробных биопленок.
В недавно опубликованном обзоре литературы Panda et al. также обсуждается роль природных молекул, таких как антимикробные пептиды, эндолизин бактериофагов и эфирные масла, в борьбе с биопленками, образуемыми патогенами ESKAPE. Основное внимание в обзоре уделено антибиопленочной активности эфирных масел и их компонентов. В обзоре также критически рассмотрены другие способы действия, т.е. разрушение биопленки и их ингибирующие концентрации, экспрессия участвующих генов, другие факторы вирулентности и т.д.
Обнаружено, что чайное масло, эвгенол, цитраль, карвакрол, (+)-лимонен ингибируют биопленку метициллин-резистентного Staphylococcus aureus (MRSA). Анализ транскриптома чайного масла и эвгенола подтвердил участие гена sarA (кодирует ДНК-связывающий белок SarA), который, помимо других генов, например, гена энтеротоксина (seA) и гена адгезии (icaD), подвергается даунрегуляции и отвечает за формирование биопленки. Коричный альдегид способен уменьшать количество биопленок у грамотрицательных бактерий, например Pseudomonas aeruginosa, за счет вероятного снижения выработки N-ацил-гомосериновых лактонов (AHLs), однако позже было подтверждено, что это ингибирование связано не с его антикворумным эффектом, а с цитотоксическим действием.
Интересно, что для борьбы с биопленками были разработаны различные нанотехнологические подходы, в том числе наночастицы, нановолокна и нанопокрытия. Mohanta et al. обсудили потенциал нанотехнологических подходов для преодоления антибиотикорезистентности и повышения эффективности традиционных антимикробных препаратов, а также связанные с этим проблемы. Авторы рассмотрели такие вопросы, как токсичность, стабильность и биосовместимость наноматериалов. Они также обсудили возможные пути решения этих проблем, такие как разработка целевых наноматериалов и использование соответствующих мер контроля качества.
В своей работе Kaul et al. исследовали антибиопленочные и антимикробные свойства комбинированной терапии диэтилдитиокарбаматом (ДДК) и комплексом Cu2+ против биопленок Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis. ДДК является метаболитом дисульфирама и препаратом, одобренным FDA для перорального лечения хронического алкоголизма, который ранее исследовался на предмет противогрибковых и антибактериальных свойств.
Вначале авторы сообщили, что анти-S. epidermidis действие ДДК значительно усиливается в присутствии Cu2+. Далее авторы показали, что комбинация ДДК и Cu2+ в различных соотношениях способна нарушать зрелые биопленки (24 ч), сформированные штаммами S. epidermidis или S. aureus. Комбинация также предотвращает прикрепление бактерий, рост биопленок в условиях потока и проявляет синергетический и аддитивный эффект с различными классами антибиотиков. Комбинация способна продлить жизнь личинок Galleria mellonella, зараженных штаммами S. epidermidis и MRSA. Гипотеза авторов об антибактериальном действии комплекса Cu (ДДК)2 заключается в ингибировании эффлюксного транспортера, одного из компонентов гомеостаза меди, что приводит к токсичности, опосредованной накоплением Cu2+ в бактериях. Кроме того, избыток Cu2+ может снижать экспрессию agr и sae и других позитивных регуляторов формирования биопленки.
Интересно, что в другом исследовании Andriani et al. сообщили, что BTU01 (производное N-бутилкарбамотиоилбензамида) проявляет противогрибковую активность с МИК (31,25-62,5 мкг/мл) для планктонных клеток и в 2-4 раза выше для неподвижных клеток Cryptococcus neoformans (125-1 000 мкг/мл), не являясь при этом токсичным для клеток млекопитающих. В связи с его мощной активностью, а также синергическим взаимодействием с амфотерицином-В авторы провели молекулярный докинг, и результаты показали сильное взаимодействие с ферментом уреазой. Микроскопические исследования (конфокальная лазерная сканирующая микроскопия) также подтвердили снижение количества клеток и размера капсул в планктонном состоянии при воздействии как отдельно, так и в комбинации с амфотерицином-В. Все эти результаты in vitro интересны, и дальнейшие исследования требуют создания модели in vivo с определением механизма действия для разработки этого производного тиомочевины в качестве нового препарата для борьбы с инфекциями C. neoformans.
В заключение следует отметить, что появление антибиотикорезистентных бактерий привело к острой необходимости поиска альтернативных стратегий борьбы с биопленками. Различные подходы, такие как эфирные масла, средства на основе нанотехнологий и комбинированная терапия, показали свою перспективность в борьбе с бактериальными и грибковыми биопленками. Поиск новых молекул и природных соединений, способных снизить вирулентность и уменьшить экспрессию генов вирулентности, продолжается. Необходимы дальнейшие исследования для оптимизации этих подходов, повышения их эффективности и безопасности внедрения в клиническую практику.
