Результаты персонализированной терапии бактериофагами в 100 клинических случаях: многоцентровое, многонациональное, ретроспективное обсервационное исследование (аннотация)Результаты персонализированной терапии бактериофагами в 100 клинических случаях: многоцентровое, многонациональное, ретроспективное обсервационное исследование
Бактериофаговая терапия (БТ) - использование бактериофагов для лечения бактериальных инфекций - впервые была применена Феликсом д'Эреллем в 1919 году, а затем получила дальнейшее развитие и применение в бывшем Советском Союзе.
Недавний систематический обзор подтвердил, что БТ в целом можно считать безопасной, с низкой частотой побочных явлений, и может быть перспективной стратегией борьбы с антимикробной резистентностью. Однако для того, чтобы сделать полезные прогнозы относительно результатов лечения бактериофагами, необходимы высококачественные испытания. В настоящее время ряд компаний пытается разработать и вывести на рынок определенные продукты для БТ широкого спектра действия в соответствии с современными требованиями, что включает сертификацию надлежащей производственной практики (GMP), доклинические исследования (токсичность и фармакология) и проведение рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ). Однако те немногие РКИ с бактериофагами, которые были проведены к настоящему времени, не принесли ожидаемых результатов в плане эффективности. Обычно причиной таких неутешительных результатов называют использование одних и тех же бактериофагов.
В то же время в научной литературе появляется все больше сообщений об успешных случаях применения БТ. Независимо от очевидной предвзятости публикаций о положительных результатах, в большинстве этих успешных случаев использовались индивидуализированные бактериофаги. Кроме того, эти персонализированные препараты бактериофагов, которые перед клиническим применением показали in vitro свою направленность на патогены, часто использовались в комбинации с антибиотиками. При необходимости препараты бактериофагов адаптировались для борьбы с бактериальной резистентностью, возникшей к применяемым бактериофагам в ходе БT, либо бактериофаги предварительно адаптировались ("обучались") или создавались для повышения эффективности.
В данном исследовании мы сообщаем о ретроспективном обсервационном анализе 100 клинических испытаний БТ при трудноизлечимых инфекциях, проведенном бельгийским консорциумом в 35 больницах, 29 городах и 12 странах в период с 1 января 2008 года по 30 апреля 2022 года. Мы оценили, как часто персонализированная БТ приводила к положительному клиническому результату (общая эффективность), и провели регрессионный анализ для выявления функциональных связей.
Наиболее распространенными показаниями были инфекции нижних дыхательных путей, кожи и мягких тканей, а также костей. Применялись комбинации из 26 бактериофагов и 6 определенных коктейлей бактериофагов, подобранных индивидуально и иногда предварительно адаптированных для воздействия на конкретные бактериальные патогены. Клиническое улучшение и эрадикация бактерий-мишеней были зарегистрированы в 77,2 и 61,3% случаев инфекций соответственно.
В наших данных по 100 случаям вероятность эрадикации была на 70% ниже, если не использовались сопутствующие антибиотики. Селекция устойчивости бактериофагов in vivo и синергия бактериофагов и антибиотиков in vitro были зарегистрированы у 43,8% (7/16 пациентов) и 90% (9/10) пациентов, соответственно. Мы наблюдали сочетание ресенсибилизации к антибиотикам и снижения вирулентности у бактериофагоустойчивых бактериальных изолятов, появившихся во время БТ. Иммунная нейтрализация бактериофагов наблюдалась у 38,5 % (5/13) обследованных пациентов. Было зарегистрировано 15 нежелательных явлений, в том числе семь несерьезных побочных реакций, предположительно связанных с БТ.
Поскольку в это исследование были включены все результаты БТ, а не только успешные, интересные или сложные случаи, мы смогли оценить, как часто персонализированная БТ приводила к положительному клиническому результату (общая эффективность), и выявить функциональные взаимосвязи, которые являются общими для всех случаев. Хотя наш анализ ограничен неконтролируемым характером этих данных, он указывает на то, что БТ может быть эффективна в сочетании с антибиотиками, и может послужить основой для разработки дизайна будущих контролируемых клинических испытаний.
Таким образом, мы приводим доказательства того, что использование бактериофагов в дополнение к стандартным антибиотикам может значительно повысить уровень эрадикации бактерий-мишеней в данной популяции пациентов. Эти данные могут быть полезны для разработки будущих контролируемых клинических испытаний в области БТ.
