Самая "проблемная хромосома" обрела новое понимание после получения ее полной последовательностиСамая "проблемная хромосома" обрела новое понимание после получения ее полной последовательности
Два новых исследования мужской хромосомы человека выявили удивительное разнообразие и, наконец, завершили расшифровку генома человека.
Полное секвенирование Y-хромосомы когда-то считалось невыполнимой задачей. Хромосома, определяющая биологическую принадлежность мужчин, изобилует повторяющимися и инвертированными участками ДНК, что затрудняет сборку расшифрованных фрагментов ДНК в правильном порядке. И вот теперь, используя самые современные методы, исследователи сообщили в двух статьях в журнале Nature, что им удалось провести секвенирование не только одной Y-хромосомы, но и десятков Y-хромосом мужчин со всего мира. Тем самым они сделали последний шаг на пути к долгожданной цели - полному секвенированию генома человека.
В первой работе подробно описано расположение повторяющихся участков и выявлены десятки новых генов, во второй - показано, что это расположение, как и количество генов, существенно различается у разных мужчин. Это достижение "представляет собой впечатляющий финал, знаменующий начало совершенно новой эры в генетике человека", - говорит Тоомас Кивисилд, генетик из Университета Левена, который не принимал участия в этой работе. "Эти два исследования начинают раскрывать масштабы межиндивидуальных вариаций". Дженни Грейвс, эволюционный генетик из Университета Ла Тробе, добавляет: "Y действительно очень странная и интересная, как мы и думали".
Ученые считают, что хромосомы Y и X когда-то были идентичны. Со временем участок Y-хромосомы, содержащий гены, уменьшился до одной шестой от размера участка X-хромосомы, и сегодня он содержит вдвое меньше генов, чем его более крупный аналог. Некоторые исследователи утверждают, что эта дегенерация может постепенно продолжаться и привести к полному исчезновению Y-хромосомы, как это произошло у некоторых видов животных.
Несмотря на малый размер Y-хромосомы ее трудно секвенировать. При первых попытках секвенирования генома человека Y-хромосому даже не пытались секвенировать, отчасти потому, что она считалась малозначимым "кладбищем" для генов, которым суждено было исчезнуть. Более того, наличие повторяющихся участков делало ее "самой проблемной хромосомой в нашем геноме", - поясняет Агнар Хельгасон, антрополог из deCODE Genetics, не принимавший участия в новой работе. В конце концов, одна из групп провела секвенирование части Y-хромосомы и выяснила, что она весьма динамична и тасует гены, имея несколько копий в зеркально противоположных участках ДНК. Благодаря такой структуре хромосоме удается поддерживать в порядке свои немногочисленные гены.
В марте Адам Филлиппи, биоинформатик из Национального института исследования генома человека, и консорциум Telomere-to-Telomere рассказали о полном секвенировании генома человека, за исключением Y-хромосомы. В то время консорциум сообщил в Твиттере, что последовательность Y у него в руках. Теперь команда проанализировала и подробно описала сложное расположение 62 млн. оснований Y-хромосомы, добавив к ним 30 млн. оснований, которые ранее отсутствовали при попытках частичного секвенирования. "Это похоже на телевидение высокой четкости - раньше мы видели только общую картину, а эти исследования делают ее более четкой", - комментирует Марк Джоблинг, генетик из Лестерского университета, не принимавший участия в работе.
Во второй работе, сопровождающей работу Филлиппи, Чарльз Ли, генетик и директор Лаборатории геномной медицины Джексона, и его коллеги секвенировали 43 Y-хромосомы мужчин, принадлежащих к 21 разным популяциям по всему миру, ранее идентифицированным в рамках проекта "1000 геномов", в рамках которого изучались генетические различия между людьми.
Как выяснилось, Y-хромосомы существенно различаются. "Я был удивлен тем, насколько сильно варьирует число копий некоторых генов на Y-хромосоме, - говорит Ли. Например, у одного мужчины Y-хромосома содержала 23 копии гена TSPY, который, как считается, участвует в образовании сперматозоидов, а у другого - 39 копий. Исследование также выявило различия в размерах и составе массивного повторяющегося участка этой хромосомы. Этот так называемый гетерохроматический блок у разных мужчин имеет длину от 17,6 до 37,2 млн. оснований; это самый большой подобный блок в геноме человека. И, похоже, повторы в этом сегменте не являются абсолютно случайными, как считали некоторые, а представляют собой отчетливые паттерны повторяющихся фрагментов ДНК.
Такой уровень организации и сохранности ДНК позволяет предположить, что Y-хромосома не деградирует и не теряет своей актуальности, считает Джоблинг. Эта "работа подтверждает, что содержание генов в Y-хромосоме в основном сохраняется", - говорит он. "Идея о том, что Y-хромосома продолжает вырождаться и должна исчезнуть, полностью опровергнута".
Пока неясно, влияют ли все эти вариации на фертильность мужчин или другие характеристики. Но знание о ее существовании "закладывает основу для последующих исследований", - считает Хельгасон. Например, теперь ученые могут провести крупномасштабные исследования, чтобы выяснить, как различия в Y-хромосоме коррелируют с проблемами здоровья, например, с некоторыми видами рака, такими как рак мочевого пузыря, в возникновении которого была замешана Y-хромосома. Изучение Y-хромосомы "все еще будет очень сложным, но, по крайней мере, мы знаем, где находятся самые сложные участки", - отмечает он.
