Два новых исследования мужской хромосомы человека выявили удивительное разнообразие и, наконец, завершили расшифровку генома человека.
Полное секвенирование Y-хромосомы когда-то считалось невыполнимой задачей. Хромосома, определяющая биологическую принадлежность мужчин, изобилует повторяющимися и инвертированными участками ДНК, что затрудняет сборку расшифрованных фрагментов ДНК в правильном порядке. И вот теперь, используя самые современные методы, исследователи сообщили в двух статьях в журнале Nature, что им удалось провести секвенирование не только одной Y-хромосомы, но и десятков Y-хромосом мужчин со всего мира. Тем самым они сделали последний шаг на пути к долгожданной цели - полному секвенированию генома человека.
В первой работе подробно описано расположение повторяющихся участков и выявлены десятки новых генов, во второй - показано, что это расположение, как и количество генов, существенно различается у разных мужчин. Это достижение "представляет собой впечатляющий финал, знаменующий начало совершенно новой эры в генетике человека", - говорит Тоомас Кивисилд, генетик из Университета Левена, который не принимал участия в этой работе. "Эти два исследования начинают раскрывать масштабы межиндивидуальных вариаций". Дженни Грейвс, эволюционный генетик из Университета Ла Тробе, добавляет: "Y действительно очень странная и интересная, как мы и думали".
Ученые считают, что хромосомы Y и X когда-то были идентичны. Со временем участок Y-хромосомы, содержащий гены, уменьшился до одной шестой от размера участка X-хромосомы, и сегодня он содержит вдвое меньше генов, чем его более крупный аналог. Некоторые исследователи утверждают, что эта дегенерация может постепенно продолжаться и привести к полному исчезновению Y-хромосомы, как это произошло у некоторых видов животных.
Несмотря на малый размер Y-хромосомы ее трудно секвенировать. При первых попытках секвенирования генома человека Y-хромосому даже не пытались секвенировать, отчасти потому, что она считалась малозначимым "кладбищем" для генов, которым суждено было исчезнуть. Более того, наличие повторяющихся участков делало ее "самой проблемной хромосомой в нашем геноме", - поясняет Агнар Хельгасон, антрополог из deCODE Genetics, не принимавший участия в новой работе. В конце концов, одна из групп провела секвенирование части Y-хромосомы и выяснила, что она весьма динамична и тасует гены, имея несколько копий в зеркально противоположных участках ДНК. Благодаря такой структуре хромосоме удается поддерживать в порядке свои немногочисленные гены.
В марте Адам Филлиппи, биоинформатик из Национального института исследования генома человека, и консорциум Telomere-to-Telomere рассказали о полном секвенировании генома человека, за исключением Y-хромосомы. В то время консорциум сообщил в Твиттере, что последовательность Y у него в руках. Теперь команда проанализировала и подробно описала сложное расположение 62 млн. оснований Y-хромосомы, добавив к ним 30 млн. оснований, которые ранее отсутствовали при попытках частичного секвенирования. "Это похоже на телевидение высокой четкости - раньше мы видели только общую картину, а эти исследования делают ее более четкой", - комментирует Марк Джоблинг, генетик из Лестерского университета, не принимавший участия в работе.
Во второй работе, сопровождающей работу Филлиппи, Чарльз Ли, генетик и директор Лаборатории геномной медицины Джексона, и его коллеги секвенировали 43 Y-хромосомы мужчин, принадлежащих к 21 разным популяциям по всему миру, ранее идентифицированным в рамках проекта "1000 геномов", в рамках которого изучались генетические различия между людьми.
Как выяснилось, Y-хромосомы существенно различаются. "Я был удивлен тем, насколько сильно варьирует число копий некоторых генов на Y-хромосоме, - говорит Ли. Например, у одного мужчины Y-хромосома содержала 23 копии гена TSPY, который, как считается, участвует в образовании сперматозоидов, а у другого - 39 копий. Исследование также выявило различия в размерах и составе массивного повторяющегося участка этой хромосомы. Этот так называемый гетерохроматический блок у разных мужчин имеет длину от 17,6 до 37,2 млн. оснований; это самый большой подобный блок в геноме человека. И, похоже, повторы в этом сегменте не являются абсолютно случайными, как считали некоторые, а представляют собой отчетливые паттерны повторяющихся фрагментов ДНК.
Такой уровень организации и сохранности ДНК позволяет предположить, что Y-хромосома не деградирует и не теряет своей актуальности, считает Джоблинг. Эта "работа подтверждает, что содержание генов в Y-хромосоме в основном сохраняется", - говорит он. "Идея о том, что Y-хромосома продолжает вырождаться и должна исчезнуть, полностью опровергнута".
Пока неясно, влияют ли все эти вариации на фертильность мужчин или другие характеристики. Но знание о ее существовании "закладывает основу для последующих исследований", - считает Хельгасон. Например, теперь ученые могут провести крупномасштабные исследования, чтобы выяснить, как различия в Y-хромосоме коррелируют с проблемами здоровья, например, с некоторыми видами рака, такими как рак мочевого пузыря, в возникновении которого была замешана Y-хромосома. Изучение Y-хромосомы "все еще будет очень сложным, но, по крайней мере, мы знаем, где находятся самые сложные участки", - отмечает он.
