Хорошо известно, что существуют половые различия в распространенности различных заболеваний.
Также понятно, что некоторые гены, связанные с метаболическими заболеваниями и другими медицинскими состояниями, вероятно, были отобраны в ходе эволюции, поскольку они были адаптивными в других обстоятельствах. Ученые из Калифорнийского университета разработали новый способ рассмотрения заболеваний, связанных с половой принадлежностью, который уходит корнями в эволюционную биологию. Они предполагают, что самцы и самки пошли противоположными путями в компромиссе между иммунитетом и метаболизмом, который осуществляется в печени. Это помогало самцам бороться с бактериальными инфекциями после ран, полученных в боях за доминирование, а самкам - накапливать подкожный жир, чтобы выжить в условиях нехватки пищи.
Используя эксперименты на мышах, ученые определили активность сигнального пути, который регулирует метаболизм липидов, откладывая жир в печени у самцов и высвобождая его в кровь у самок. Этот механизм также реагирует на гормон роста. Полученные результаты имеют особое значение для понимания патогенеза жировой болезни печени, которая наблюдается преимущественно у мужчин (у женщин в период менопаузы).
"Ученые только недавно начали понимать, что существуют глубинные различия между мужчинами и женщинами", - говорит Холли Ингрэм, профессор молекулярной физиологии и соавтор исследования, опубликованного 20 октября 2022 года в журнале Science. "Понимание этих различий станет ключом к созданию терапевтических средств для лечения заболеваний, обусловленных половой принадлежностью. Жировая болезнь печени - один из таких примеров".
В ходе экспериментов было установлено, что самцы мышей в три раза чаще, чем самки, выживали после инфицирования E. coli. У самок развивалась гиперлипидемия - состояние, которое также наблюдается у людей при тяжелом сепсисе. Снижение уровня липидов помогало им выжить. Затем исследователи изучили, как самцы и самки реагируют на современный экологический вызов - переедание, для чего мышам давали корм с высоким содержанием жиров. У самцов развивалась жировая болезнь печени и непереносимость глюкозы, что может привести к диабету 2 типа, а у самок - нет. Это было верно даже тогда, когда самцы и самки набирали одинаковое количество веса. Поискав в литературе объяснение этому, авторы выявили транскрипционный фактор BCL6, который предотвращает расщепление жира в печени и в гораздо большей концентрации присутствует у самцов мышей. Удаление гена этого белка устраняло жир в печени у самцов, а вместе с ним и их способность выживать при инфекции.
"Защитные программы печени одновременно являются предрасполагающими факторами, которые вызывают жировую печень у самцов", - объясняет Ингрэм. "У нас есть эволюционный взгляд на то, почему развились такие механизмы - потому что они защищают самцов от бактериальных инфекций", - сказал он. "Но в другом контексте эти же программы больше не приносят вам пользы, и у вас развивается тяжелая жировая болезнь печени".
Исследователи также изучили, как присутствие BCL6 влияет на экспрессию генов в печени. Этот процесс начинается в период полового созревания, когда у мужчин вырабатывается больше тестостерона, и их гипофиз начинает выделять гормон роста резкими всплесками и спадами. Эти периодические всплески, вероятно, регулируемые тестостероном, имеют большое значение. Когда исследователи постоянно вводили самцам мышей гормон роста в том виде, в котором он выделяется у самок, BCL6 исчезал из их печени, и они теряли способность бороться с инфекцией E. coli.
Полученные результаты указывают на то, что гормон роста может стать потенциальной терапией для взрослых с жировой болезнью печени, и эта идея в настоящее время проходит проверку. Его действие уже хорошо изучено у детей, чьи гипофизы не вырабатывают достаточное количество гормона роста. У детей мужского пола особенно часто развивается жировая болезнь печени, но она исчезает, когда они получают гормон роста для коррекции своего маленького роста.
"Наши результаты являются убедительным доказательством того, что некоторые современные заболевания, обусловленные половой принадлежностью, имеют древние эволюционные компромиссы между иммунитетом и метаболизмом. Наша работа также расширяет научный взгляд на то, как организм борется с инфекцией, включая такие органы, как печень. Борьба по-прежнему ведется между инфекцией и иммунной системой. При этом печень становится решающим органом в этой борьбе", - отмечает Ингрэм.
