microbius
РОССИЙСКИЙ МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЙ ПОРТАЛ
Поиск
rss

ООО "АЛИФАКС"

ИНН 7718314415

ID 2Vtzqx7tLnC

Реклама

ООО "АЛИФАКС"

ИНН 7718314415

ID 2VtzqwzYS9e

Реклама

ООО "АЛИФАКС"

ИНН 7718314415

ID 2VtzqvtsLHv

Реклама

Влияет ли биологический пол на тяжесть COVID-19?
Влияет ли биологический пол на тяжесть COVID-19?

Автор/авторы:
share
78
backnext
Рис.: billboard.com

Является ли различие в вероятности смерти мужчин и женщин отражением врожденных различий между мужской и женской иммунными системами или различий, уходящих корнями в гендерные нормы?

   Несмотря на то, что мир неустанно подвергается неопределенности за неопределенностью, некоторые общепринятые представления о COVID-19 остаются неизменными с самого начала пандемии. Одним из них является наблюдение, что от этой болезни умирает больше мужчин, чем женщин, несмотря на сопоставимые показатели инфицирования. Это вызвало поток исследовательских статей и новостей, в которых пытались разобраться, почему существует такая тенденция и что она может означать.

   В августе 2020 года исследователи из Йельского университета опубликовали результаты одного из первых исследований, в котором сообщалось о различиях в иммунном ответе мужчин и женщин с COVID-19. Это исследование вызвало шквал общественного и научного интереса, и уже процитировано в более чем 400 публикациях. Однако оно также вызвало недавнюю ответную статью в журнале Nature, в которой оспаривается статистическая достоверность результатов и выражается озабоченность тем, что в оригинальной статье предполагается, что полученные результаты могут в будущем послужить основой для разработки схем лечения и вакцинации в зависимости от пола. Ответ и последующий встречный отклик открывают окно в фундаментальные вопросы о том, как пол и гендер влияют на биологические последствия.

   В оригинальном исследовании ученые под руководством иммунолога из Йельского университета Акико Ивасаки измерили около 200 параметров иммунитета, включая циркулирующие цитокины и субпопуляции иммунных клеток, как на исходном уровне (при поступлении в больницу с COVID-19), так и по мере прогрессирования инфекции, и обнаружили ряд различий. В исходном состоянии у пациентов мужского пола (пол которых определялся по медицинской карте или базе данных Йельского исследования IMPACT) наблюдался более высокий уровень провоспалительных цитокинов интерлейкина-8 (IL-8) и IL-18, в то время как у женщин было более высокое количество активированных CD8+ Т-клеток - самого искусного противовирусного оружия нашего организма, что привело авторов к выводу, что эти различия могут быть причиной поразительной разницы в летальности от COVID-19 между полами.

   Авторы также обнаружили ряд факторов врожденного иммунитета, которые присутствовали только у женщин, но не у мужчин, которые прогрессировали вплоть до тяжелой формы заболевания, а также связь между слабым ответом Т-клеток и худшим исходом заболевания у мужчин. Авторы пришли к выводу, что присущие мужчинам и женщинам биологические различия в иммунном ответе на SARS-CoV-2 могут стать основанием для проведения специальных вакцинаций и лечения - например, направленных на усиление реакции Т-клеток у пациентов мужского пола или на ослабление врожденной воспалительной реакции, связанной с более тяжелым течением болезни у женщин.

   Авторы ответной статьи повторно проанализировали данные из статьи Йельского университета и после поправки на возраст и индекс массы тела сообщили, что не обнаружили различий в уровнях IL-8 и IL-18, а также многих других различий между пациентами мужского и женского пола по мере прогрессирования заболевания. В ходе повторного анализа они выявили три иммунных параметра, которые, по их мнению, могут представлять истинные половые различия в этой когорте: у пациентов-мужчин исходное количество иммунных клеток, известных как неклассические моноциты, было выше, чем у женщин, а также более высокие уровни хемокина CCL5 по мере прогрессирования инфекции, в то время как у пациентов-женщин исходное количество активированных Т-клеток было выше. Однако, если отбросить статистический анализ, авторы ответной статьи утверждают, что в попытках увязать различия, связанные с полом, исключительно с биологией есть проблемы.

   "Биологические половые различия - единственная причинно-следственная модель, рассматриваемая в исследовании", - пишут они. "Хотя вполне правдоподобно, что биологические переменные, связанные с полом, могут играть определенную роль в объяснении половых различий при COVID-19, убедительные доказательства, не приведенные исследователями, свидетельствуют о большой роли социальных и других переменных в возникновении половых различий, которые они пытаются объяснить".

   "Конечно, люди говорили о демографических различиях, таких как профессиональные факторы", - говорит иммунолог из Йельского университета Такехиро Такахаши, первый автор прошлогодней работы. Но, добавляет он, он и его коллеги были убеждены на основании предыдущих исследований - в том числе инфекций, вызванных SARS-CoV-1 и другими вирусами - что "оба пола сильно различаются в плане иммунного ответа".

   Действительно, хотя работа его группы была первой в своем роде для COVID-19, это исследование далеко не единственное, приписывающее различия в иммунном ответе биологическому полу. Например, в недавнем ретроспективном анализе данных из пяти больниц в округе Вашингтон, вирусный иммунолог Сабра Кляйн и ее коллеги обнаружили, что маркеры воспаления были выше у пациентов мужского пола, госпитализированных с COVID-19, чем у госпитализированных пациентов женского пола. После анализа влияния других факторов, которые могут различаться между полами - включая сопутствующие заболевания, индекс массы тела, курение и употребление алкоголя - исследователи пришли к выводу, что это различие в воспалительной реакции оказало наибольшее влияние на различие в исходах COVID-19 по половому признаку.

   Большое количество исследований выявило множество причин, по которым различия в биологии между полами могут быть причиной более неблагоприятного исхода COVID-19 у мужчин. Например, Toll-подобный рецептор 7 (TLR7), важный сенсор, который клетки используют для обнаружения одноцепочечной вирусной РНК, закодирован на Х-хромосоме. В норме у людей с двумя Х-хромосомами только одна хромосома служит шаблоном для экспрессии генов, а другая заглушается в процессе, называемом Х-инактивацией. Однако многие Х-кодированные гены, включая ген TLR7, не полностью выключены, что означает, что клетки могут получить двойную дозу этих белков.

   Это навело исследователей на мысль, что у женщин уровень TLR7 может быть выше, чем у мужчин, что дает им потенциальное преимущество в пресечении вирусных инфекций в зародыше, говорит иммунолог Сьюзан Коватс, которая изучает половые различия в иммунном ответе на грипп у мышей. Кроме того, добавляет она,

"женщины и самки мышей, как правило, вырабатывают больше [противовирусного] интерферона I типа, чем мужчины и самцы мышей, что потенциально дает самкам еще одно преимущество в борьбе с вирусными инфекциями до того, как они выйдут из-под контроля".

   Коватс также отмечает, что множество иммунных клеток экспрессируют рецепторы половых гормонов, многие из которых перемещаются в ядро, чтобы контролировать экспрессию генов после связывания своего гормона. Например, ее группа обнаружила, что иммунные клетки, обитающие в легких, называемые врожденными лимфоидными клетками второго типа (ILCs), экспрессируют высокий уровень андрогенных рецепторов. Эти клетки важны для восстановления легочной ткани во время и после инфекции, но во время гриппа их функция подавляется у самок мышей, у которых уровень андрогенов ниже, чем у самцов. Это приводит к большему повреждению тканей и увеличению заболеваемости у самок, чем у самцов.

   Исследования на животных также показали, что существуют некоторые половые различия в реакции на инфекции коронавирусов, говорит Такахаши. "Например, в мышиной модели SARS-CoV-1, если заразить мышей этим вирусом, самцы погибают чаще, чем самки". Такахаши объясняет, что эта разница исчезает, если у самок мышей удалить яичники или лечить их препаратами, блокирующими рецептор эстрогена, что позволяет предположить, что защитный фенотип обусловлен гормональными половыми различиями.

   Исследования SARS-CoV-2 на животных также указывают на то, что могут существовать биологические причины различий в исходах между самцами и самками. Например, исследование, в котором трансгенные мыши, экспрессирующие человеческий ACE2, были инфицированы SARS-CoV-2, показало, что при более низкой инфекционной дозе выжило 40 % самок мышей, в то время как все самцы погибли, хотя при 10-кратном увеличении дозы погибло больше самок, чем самцов. Другое исследование с использованием сирийских хомяков показало, что при инфицировании SARS-CoV-2 у самцов наблюдалось большее повреждение легких, чем у самок.

   Когда речь идет о людях, говорит Коватс, огромное генетическое разнообразие в популяции затрудняет выявление истинных различий между группами, если только выборка не велика, а до сих пор многие из них были относительно малы. В работе Йельского университета приняли участие только 98 человек. Что касается разницы в результатах между полами, она говорит: "Это разница в иммунном ответе? Или имеет место какой-то другой социальный фактор?". Или, спрашивает она, существует биологическое, но не иммунологическое объяснение - например, уровень экспрессии рецептора ACE2, который SARS-CoV-2 использует для присоединения к клеткам и их инфицирования и который может контролироваться сигналом тестостерона?

   После выхода работы Такахаси было проведено еще несколько исследований с участием людей, в которых сравнивались иммунные реакции мужчин и женщин с COVID-19 (в каждом из этих исследований пол пациентов определялся на основании их медицинских карт), и их результаты в целом совпадают с результатами исследования группы под руководством Йельского университета. В исследовании 36 китайских пациентов с COVID-19 исследователи обнаружили, что у пациентов мужского пола было больше циркулирующих CD8+ Т-клеток и моноцитов и меньше CD4+ Т-клеток (известных как "хелперные Т-клетки"), чем у женщин.

   В ходе ретроспективного анализа более чем 2 600 пациентов Кляйн и ее коллеги обнаружили, что при оценке всех возрастов у мужчин было значительно выше соотношение нейтрофилов и лимфоцитов, а также больше маркеров воспаления, таких как IL-6, ферритин и С-реактивный белок, в то время как у женщин было больше В- и Т-клеток. Другое исследование, проведенное среди более чем 3000 пациентов в Китае, также выявило большее количество В- и Т-клеток у женщин, у которых быстрее появлялись нейтрализующие антитела, в то время как у мужчин были более высокие уровни нейтрофилов, С-реактивного белка и IL-6. Хотя Кляйн согласна с авторами ответной статьи, что, возможно, в первоначальной статье имела место некоторая чрезмерная интерпретация результатов, она отмечает, что повторный анализ подчеркивает одно поразительное различие между мужчинами и женщинами, которое осталось значительным: у женщин было больше CD8+ Т-клеток во время инфекции SARS-CoV-2.

   Такахаши говорит, что его группа сейчас работает над последующими исследованиями, включая изучение половых различий в проявлениях "длинного" COVIDа, который, по-видимому, непропорционально сильно влияет на женщин и может корениться в тех же механизмах, которые приводят к аутоиммунным заболеваниям. По поводу критики статьи, опубликованной в августе 2020 года, он говорит: "Мы хотели сказать, что в долгосрочной перспективе это исследование может стать преддверием других более крупных исследований, которые позволят лучше понять половые различия в иммунных реакциях". И хотя эти будущие исследования могут дать информацию о потенциальных стратегиях борьбы с COVID-19, он добавляет, что "мы не имели в виду, что наше исследование само по себе имеет статистическую силу, чтобы говорить о таких вещах с полной уверенностью".

   Некоторые исследователи утверждают, что различия в иммунных параметрах, таких как Т-клетки или цитокины, которые соответствуют биологическому полу, не обязательно обусловлены полом. "Если что-то биологически измеряется и отличается у мужчин и женщин, это не значит, что врожденный пол определяет исход", - говорит Хизер Шаттук-Хейдорн, биолог и феминистка из Университета Южного Мэна и ведущий автор ответной статьи. Например, объясняет она, предыдущие эпидемии коронавируса и пандемия гриппа 1918 года имели половые различия в исходах, причем смертность среди мужчин была выше. Но, говорит она, более поздние исследования показали, что "не пол был причиной этих различий". Скорее, причиной худших исходов были факторы, различающиеся в зависимости от пола, такие как курение или заболеваемость туберкулезом, который связан с теснотой на заводах или в армии, где чаще работали мужчины. Кроме того, по ее словам, общее представление о том, что мужчины более уязвимы, "может скрывать, что есть группы женщин, которые очень, очень уязвимы к плохим последствиям COVID", подчеркивая необходимость изучения того, как социальные факторы, такие как раса, профессия, гендерные роли и доступ к здравоохранению, влияют на неравенство.

   В ее собственном исследовании с использованием официальных данных общественного здравоохранения Джорджии и Мичигана (где пол регистрировался департаментом общественного здравоохранения каждого штата), Шаттак-Хайдорн и ее коллеги обнаружили, что в то время как мужчины чаще умирают от COVID-19, чем женщины в своих собственных расовых группах, черные женщины не только намного чаще умирают, чем белые женщины, но и чаще, чем белые мужчины и мужчины с островов Азии или Тихого океана. Фактически, по ее словам, неравенство между белыми женщинами и чернокожими женщинами намного больше, чем неравенство между белыми мужчинами и белыми женщинами.

   Шаттак-Хейдорн добавляет, что хотя эти результаты не являются доказательством отсутствия биологических факторов, связанных с полом, они предполагают, что любые такие механизмы работают в тандеме с социальными факторами, такими как доступ к здравоохранению, курение и употребление алкоголя, тип профессии, мытье рук или ношение маски - поведение, которое может влиять на восприимчивость к заболеваниям. "Если бы [причина полового неравенства в исходах COVID-19] была такой простой, как различия в наших хромосомах - что предполагают люди - или в уровне эстрогена, или в чем-то подобном, трудно понять, почему это так сильно варьирует во времени и пространстве и между различными расовыми группами".

   Рене Адамс, финансовый экономист из Оксфордского университета, которая отметила огромные международные различия в неравенстве между мужчинами и женщинами, умершими от COVID-19 в самом начале пандемии, согласна с этим. В препринте, опубликованном ею в мае 2020 года, она отмечает, что по состоянию на апрель того года женщины составляли только 19 % умерших от COVID-19 в Таиланде, в то время как в Португалии они составляли 50 %. "Если это только биологический фактор - если женщины и мужчины действительно отличаются друг от друга - женщины должны были бы умирать с одинаковой частотой в каждой стране", - говорит она в интервью The Scientist. Но этого не произошло.

   Адамс обнаружила, что относительная смертность женщин от COVID-19 была выше в странах, где больше женщин работали полный рабочий день, что позволяет предположить, что вместо (или в дополнение к) естественных биологических различий между мужчинами и женщинами, показатели здоровья зависят от различий в вероятности воздействия. Она говорит, что люди должны быть очень осторожны, когда говорят, что женщины отличаются от мужчин (не только в контексте COVID-19), потому что это означает, что к женщинам и мужчинам будут относиться по-разному, что, по ее мнению, неизбежно создает еще большее неравенство. Например, если страна видит, что смертность от COVID-19 у мужчин выше, политика общественного здравоохранения может отдавать приоритет лечению больного мужчины, а не женщины просто из-за пола, в то время как на самом деле приоритет должен отдаваться тем, кто подвергается большему риску из-за их профессии и других социальных факторов, влияющих на частоту и тяжесть инфекции, говорит она. "Всякий раз, когда вы усугубляете неравенство вместо того, чтобы уменьшить его, это становиться проблемой".

Комментариев: 0
Вам также может быть интересно
Узнайте о новостях и событиях микробиологии
Первыми получайте новости и информацию о событиях
up