Влияет ли биологический пол на тяжесть COVID-19?
Является ли различие в вероятности смерти мужчин и женщин отражением врожденных различий между мужской и женской иммунными системами или различий, уходящих корнями в гендерные нормы?
Несмотря на то, что мир неустанно подвергается неопределенности за неопределенностью, некоторые общепринятые представления о COVID-19 остаются неизменными с самого начала пандемии. Одним из них является наблюдение, что от этой болезни умирает больше мужчин, чем женщин, несмотря на сопоставимые показатели инфицирования. Это вызвало поток исследовательских статей и новостей, в которых пытались разобраться, почему существует такая тенденция и что она может означать.
В августе 2020 года исследователи из Йельского университета опубликовали результаты одного из первых исследований, в котором сообщалось о различиях в иммунном ответе мужчин и женщин с COVID-19. Это исследование вызвало шквал общественного и научного интереса, и уже процитировано в более чем 400 публикациях. Однако оно также вызвало недавнюю ответную статью в журнале Nature, в которой оспаривается статистическая достоверность результатов и выражается озабоченность тем, что в оригинальной статье предполагается, что полученные результаты могут в будущем послужить основой для разработки схем лечения и вакцинации в зависимости от пола. Ответ и последующий встречный отклик открывают окно в фундаментальные вопросы о том, как пол и гендер влияют на биологические последствия.
В оригинальном исследовании ученые под руководством иммунолога из Йельского университета Акико Ивасаки измерили около 200 параметров иммунитета, включая циркулирующие цитокины и субпопуляции иммунных клеток, как на исходном уровне (при поступлении в больницу с COVID-19), так и по мере прогрессирования инфекции, и обнаружили ряд различий. В исходном состоянии у пациентов мужского пола (пол которых определялся по медицинской карте или базе данных Йельского исследования IMPACT) наблюдался более высокий уровень провоспалительных цитокинов интерлейкина-8 (IL-8) и IL-18, в то время как у женщин было более высокое количество активированных CD8+ Т-клеток - самого искусного противовирусного оружия нашего организма, что привело авторов к выводу, что эти различия могут быть причиной поразительной разницы в летальности от COVID-19 между полами.
Авторы также обнаружили ряд факторов врожденного иммунитета, которые присутствовали только у женщин, но не у мужчин, которые прогрессировали вплоть до тяжелой формы заболевания, а также связь между слабым ответом Т-клеток и худшим исходом заболевания у мужчин. Авторы пришли к выводу, что присущие мужчинам и женщинам биологические различия в иммунном ответе на SARS-CoV-2 могут стать основанием для проведения специальных вакцинаций и лечения - например, направленных на усиление реакции Т-клеток у пациентов мужского пола или на ослабление врожденной воспалительной реакции, связанной с более тяжелым течением болезни у женщин.
Авторы ответной статьи повторно проанализировали данные из статьи Йельского университета и после поправки на возраст и индекс массы тела сообщили, что не обнаружили различий в уровнях IL-8 и IL-18, а также многих других различий между пациентами мужского и женского пола по мере прогрессирования заболевания. В ходе повторного анализа они выявили три иммунных параметра, которые, по их мнению, могут представлять истинные половые различия в этой когорте: у пациентов-мужчин исходное количество иммунных клеток, известных как неклассические моноциты, было выше, чем у женщин, а также более высокие уровни хемокина CCL5 по мере прогрессирования инфекции, в то время как у пациентов-женщин исходное количество активированных Т-клеток было выше. Однако, если отбросить статистический анализ, авторы ответной статьи утверждают, что в попытках увязать различия, связанные с полом, исключительно с биологией есть проблемы.
"Биологические половые различия - единственная причинно-следственная модель, рассматриваемая в исследовании", - пишут они. "Хотя вполне правдоподобно, что биологические переменные, связанные с полом, могут играть определенную роль в объяснении половых различий при COVID-19, убедительные доказательства, не приведенные исследователями, свидетельствуют о большой роли социальных и других переменных в возникновении половых различий, которые они пытаются объяснить".
"Конечно, люди говорили о демографических различиях, таких как профессиональные факторы", - говорит иммунолог из Йельского университета Такехиро Такахаши, первый автор прошлогодней работы. Но, добавляет он, он и его коллеги были убеждены на основании предыдущих исследований - в том числе инфекций, вызванных SARS-CoV-1 и другими вирусами - что "оба пола сильно различаются в плане иммунного ответа".
Действительно, хотя работа его группы была первой в своем роде для COVID-19, это исследование далеко не единственное, приписывающее различия в иммунном ответе биологическому полу. Например, в недавнем ретроспективном анализе данных из пяти больниц в округе Вашингтон, вирусный иммунолог Сабра Кляйн и ее коллеги обнаружили, что маркеры воспаления были выше у пациентов мужского пола, госпитализированных с COVID-19, чем у госпитализированных пациентов женского пола. После анализа влияния других факторов, которые могут различаться между полами - включая сопутствующие заболевания, индекс массы тела, курение и употребление алкоголя - исследователи пришли к выводу, что это различие в воспалительной реакции оказало наибольшее влияние на различие в исходах COVID-19 по половому признаку.
Большое количество исследований выявило множество причин, по которым различия в биологии между полами могут быть причиной более неблагоприятного исхода COVID-19 у мужчин. Например, Toll-подобный рецептор 7 (TLR7), важный сенсор, который клетки используют для обнаружения одноцепочечной вирусной РНК, закодирован на Х-хромосоме. В норме у людей с двумя Х-хромосомами только одна хромосома служит шаблоном для экспрессии генов, а другая заглушается в процессе, называемом Х-инактивацией. Однако многие Х-кодированные гены, включая ген TLR7, не полностью выключены, что означает, что клетки могут получить двойную дозу этих белков.
Это навело исследователей на мысль, что у женщин уровень TLR7 может быть выше, чем у мужчин, что дает им потенциальное преимущество в пресечении вирусных инфекций в зародыше, говорит иммунолог Сьюзан Коватс, которая изучает половые различия в иммунном ответе на грипп у мышей. Кроме того, добавляет она,
"женщины и самки мышей, как правило, вырабатывают больше [противовирусного] интерферона I типа, чем мужчины и самцы мышей, что потенциально дает самкам еще одно преимущество в борьбе с вирусными инфекциями до того, как они выйдут из-под контроля".
Коватс также отмечает, что множество иммунных клеток экспрессируют рецепторы половых гормонов, многие из которых перемещаются в ядро, чтобы контролировать экспрессию генов после связывания своего гормона. Например, ее группа обнаружила, что иммунные клетки, обитающие в легких, называемые врожденными лимфоидными клетками второго типа (ILCs), экспрессируют высокий уровень андрогенных рецепторов. Эти клетки важны для восстановления легочной ткани во время и после инфекции, но во время гриппа их функция подавляется у самок мышей, у которых уровень андрогенов ниже, чем у самцов. Это приводит к большему повреждению тканей и увеличению заболеваемости у самок, чем у самцов.
Исследования на животных также показали, что существуют некоторые половые различия в реакции на инфекции коронавирусов, говорит Такахаши. "Например, в мышиной модели SARS-CoV-1, если заразить мышей этим вирусом, самцы погибают чаще, чем самки". Такахаши объясняет, что эта разница исчезает, если у самок мышей удалить яичники или лечить их препаратами, блокирующими рецептор эстрогена, что позволяет предположить, что защитный фенотип обусловлен гормональными половыми различиями.
Исследования SARS-CoV-2 на животных также указывают на то, что могут существовать биологические причины различий в исходах между самцами и самками. Например, исследование, в котором трансгенные мыши, экспрессирующие человеческий ACE2, были инфицированы SARS-CoV-2, показало, что при более низкой инфекционной дозе выжило 40 % самок мышей, в то время как все самцы погибли, хотя при 10-кратном увеличении дозы погибло больше самок, чем самцов. Другое исследование с использованием сирийских хомяков показало, что при инфицировании SARS-CoV-2 у самцов наблюдалось большее повреждение легких, чем у самок.
Когда речь идет о людях, говорит Коватс, огромное генетическое разнообразие в популяции затрудняет выявление истинных различий между группами, если только выборка не велика, а до сих пор многие из них были относительно малы. В работе Йельского университета приняли участие только 98 человек. Что касается разницы в результатах между полами, она говорит: "Это разница в иммунном ответе? Или имеет место какой-то другой социальный фактор?". Или, спрашивает она, существует биологическое, но не иммунологическое объяснение - например, уровень экспрессии рецептора ACE2, который SARS-CoV-2 использует для присоединения к клеткам и их инфицирования и который может контролироваться сигналом тестостерона?
После выхода работы Такахаси было проведено еще несколько исследований с участием людей, в которых сравнивались иммунные реакции мужчин и женщин с COVID-19 (в каждом из этих исследований пол пациентов определялся на основании их медицинских карт), и их результаты в целом совпадают с результатами исследования группы под руководством Йельского университета. В исследовании 36 китайских пациентов с COVID-19 исследователи обнаружили, что у пациентов мужского пола было больше циркулирующих CD8+ Т-клеток и моноцитов и меньше CD4+ Т-клеток (известных как "хелперные Т-клетки"), чем у женщин.
В ходе ретроспективного анализа более чем 2 600 пациентов Кляйн и ее коллеги обнаружили, что при оценке всех возрастов у мужчин было значительно выше соотношение нейтрофилов и лимфоцитов, а также больше маркеров воспаления, таких как IL-6, ферритин и С-реактивный белок, в то время как у женщин было больше В- и Т-клеток. Другое исследование, проведенное среди более чем 3000 пациентов в Китае, также выявило большее количество В- и Т-клеток у женщин, у которых быстрее появлялись нейтрализующие антитела, в то время как у мужчин были более высокие уровни нейтрофилов, С-реактивного белка и IL-6. Хотя Кляйн согласна с авторами ответной статьи, что, возможно, в первоначальной статье имела место некоторая чрезмерная интерпретация результатов, она отмечает, что повторный анализ подчеркивает одно поразительное различие между мужчинами и женщинами, которое осталось значительным: у женщин было больше CD8+ Т-клеток во время инфекции SARS-CoV-2.
Такахаши говорит, что его группа сейчас работает над последующими исследованиями, включая изучение половых различий в проявлениях "длинного" COVIDа, который, по-видимому, непропорционально сильно влияет на женщин и может корениться в тех же механизмах, которые приводят к аутоиммунным заболеваниям. По поводу критики статьи, опубликованной в августе 2020 года, он говорит: "Мы хотели сказать, что в долгосрочной перспективе это исследование может стать преддверием других более крупных исследований, которые позволят лучше понять половые различия в иммунных реакциях". И хотя эти будущие исследования могут дать информацию о потенциальных стратегиях борьбы с COVID-19, он добавляет, что "мы не имели в виду, что наше исследование само по себе имеет статистическую силу, чтобы говорить о таких вещах с полной уверенностью".
Некоторые исследователи утверждают, что различия в иммунных параметрах, таких как Т-клетки или цитокины, которые соответствуют биологическому полу, не обязательно обусловлены полом. "Если что-то биологически измеряется и отличается у мужчин и женщин, это не значит, что врожденный пол определяет исход", - говорит Хизер Шаттук-Хейдорн, биолог и феминистка из Университета Южного Мэна и ведущий автор ответной статьи. Например, объясняет она, предыдущие эпидемии коронавируса и пандемия гриппа 1918 года имели половые различия в исходах, причем смертность среди мужчин была выше. Но, говорит она, более поздние исследования показали, что "не пол был причиной этих различий". Скорее, причиной худших исходов были факторы, различающиеся в зависимости от пола, такие как курение или заболеваемость туберкулезом, который связан с теснотой на заводах или в армии, где чаще работали мужчины. Кроме того, по ее словам, общее представление о том, что мужчины более уязвимы, "может скрывать, что есть группы женщин, которые очень, очень уязвимы к плохим последствиям COVID", подчеркивая необходимость изучения того, как социальные факторы, такие как раса, профессия, гендерные роли и доступ к здравоохранению, влияют на неравенство.
В ее собственном исследовании с использованием официальных данных общественного здравоохранения Джорджии и Мичигана (где пол регистрировался департаментом общественного здравоохранения каждого штата), Шаттак-Хайдорн и ее коллеги обнаружили, что в то время как мужчины чаще умирают от COVID-19, чем женщины в своих собственных расовых группах, черные женщины не только намного чаще умирают, чем белые женщины, но и чаще, чем белые мужчины и мужчины с островов Азии или Тихого океана. Фактически, по ее словам, неравенство между белыми женщинами и чернокожими женщинами намного больше, чем неравенство между белыми мужчинами и белыми женщинами.
Шаттак-Хейдорн добавляет, что хотя эти результаты не являются доказательством отсутствия биологических факторов, связанных с полом, они предполагают, что любые такие механизмы работают в тандеме с социальными факторами, такими как доступ к здравоохранению, курение и употребление алкоголя, тип профессии, мытье рук или ношение маски - поведение, которое может влиять на восприимчивость к заболеваниям. "Если бы [причина полового неравенства в исходах COVID-19] была такой простой, как различия в наших хромосомах - что предполагают люди - или в уровне эстрогена, или в чем-то подобном, трудно понять, почему это так сильно варьирует во времени и пространстве и между различными расовыми группами".
Рене Адамс, финансовый экономист из Оксфордского университета, которая отметила огромные международные различия в неравенстве между мужчинами и женщинами, умершими от COVID-19 в самом начале пандемии, согласна с этим. В препринте, опубликованном ею в мае 2020 года, она отмечает, что по состоянию на апрель того года женщины составляли только 19 % умерших от COVID-19 в Таиланде, в то время как в Португалии они составляли 50 %. "Если это только биологический фактор - если женщины и мужчины действительно отличаются друг от друга - женщины должны были бы умирать с одинаковой частотой в каждой стране", - говорит она в интервью The Scientist. Но этого не произошло.
Адамс обнаружила, что относительная смертность женщин от COVID-19 была выше в странах, где больше женщин работали полный рабочий день, что позволяет предположить, что вместо (или в дополнение к) естественных биологических различий между мужчинами и женщинами, показатели здоровья зависят от различий в вероятности воздействия. Она говорит, что люди должны быть очень осторожны, когда говорят, что женщины отличаются от мужчин (не только в контексте COVID-19), потому что это означает, что к женщинам и мужчинам будут относиться по-разному, что, по ее мнению, неизбежно создает еще большее неравенство. Например, если страна видит, что смертность от COVID-19 у мужчин выше, политика общественного здравоохранения может отдавать приоритет лечению больного мужчины, а не женщины просто из-за пола, в то время как на самом деле приоритет должен отдаваться тем, кто подвергается большему риску из-за их профессии и других социальных факторов, влияющих на частоту и тяжесть инфекции, говорит она. "Всякий раз, когда вы усугубляете неравенство вместо того, чтобы уменьшить его, это становиться проблемой".
