Опубликован углубленный анализ мутаций SARS-CoV-2, произошедших за прошедший год.
В обзоре, опубликованном в Journal of General Virology обсуждаются результаты более 180 научных исследований и прослеживаются изменения, произошедшие в геноме SARS-CoV-2, а также возникшие в результате этого варианты.
Преобладающими факторами генетической изменчивости SARS-CoV-2 являются однонуклеотидные полиморфизмы (SNPs), обусловленные полимеразными ошибками, потенциальной модификацией РНК, обусловленной хост-фактором, и вставками/делециями, возникающими в результате прерывистой природы синтеза вирусных РНК. Хотя многие мутации представляют собой нейтральный "генетический дрейф" или быстро исчезают, они могут влиять на такие вирусные характеристики, как трансмиссивность, патогенность, диапазон хозяев и антигенность вируса.
В обзоре резюмируются нынешние масштабы генетических изменений в вирусе SARS-CoV-2, особенно недавно появившихся вариантов, вызывающих озабоченность, и рассматриваются фенотипические последствия эволюции вируса, которые могут повлиять на будущую траекторию пандемии.
Исследования выявили, что ряд вариантов SARS-CoV-2 появился у иммунокомпроментированных пациентов. Считается, что опасные варианты, в том числе B.1.1.7, вариант, впервые выявленный в Великобритании, были результатом длительной инфекции у людей с ослабленной иммунной системой. Стойкие инфекции у иммунокомпроментированных пациентов могут вызывать мутации вируса чаще, потому что их иммунная система не может избавиться от вируса так же быстро, как иммунная система здорового человека.
В обзоре обсуждается, где произошли мутации, на какую часть вируса они воздействуют и как получившиеся варианты могут повлиять на усилия по вакцинации. По мнению авторов, ожидаются новые мутации в SARS-CoV-2, так как вирус адаптируется к человеку. "Секвенирование сезонных коронавирусов человека не проводилось в таких масштабах, как SARS-CoV-2. SARS-CoV-2 находится в начале своего пути, в то время как некоторые другие человеческие коронавирусы существуют уже на протяжении многих десятилетий", - отмечают они.
Варианты с одинаковыми или схожими мутациями возникли в разных странах независимо друг от друга: "SARS-CoV-2, вероятно, все еще в поиске, с точки зрения оптимальной инфекции и передачи". Масштабы вспышки и массивные усилия по секвенированию выявят совпадающие мутации; в основном, вирус подвергается тем же типам селекционного давления, где бы вы ни находились, хотя вспышка может быть вызвана одним и тем же оригинальным вирусом", - объясняют авторы.
К мутациям, представляющим особый интерес, относятся мутации в белке шипа. Этот белок позволяет вирусу проникать в клетки хозяина и является основной мишенью иммунной системы, включая иммунитет, генерируемый всеми современными вакцинами против SARS-CoV-2. Поскольку этот белок важен для проникновения SARS-CoV-2, благоприятные мутации с большей вероятностью приведут к успеху и создадут новые, доминирующие варианты вируса.
Значимые мутации белка шипа, обсуждаемые в обзоре:
D614G:
Обнаружена в феврале 2020 года. Эта мутация сделала SARS-CoV-2 более контагиозным, однако не сделала болезнь более тяжелой. В течение последующих четырех месяцев мутация была обнаружена у 80% SARS-CoV-2, секвенированных по всему миру. В настоящее время только в некоторых частях Африки циркулируют вирусы без этой мутации. Несмотря на первоначальные опасения, D614G не влияет на эффективность вакцин, и в некоторых случаях вирусы с D614G легче нейтрализуются антителами против SARS-CoV-2.
Y435F:
В середине 2020 года стали поступать сообщения о инфицировании норки людьми. В норке, белок спайка обычно развивал две мутации: Y435F и N501T. Эти мутации позволяют усилить связывание вируса с рецепторными клетками человека. Вирусы с этими мутациями были обнаружены в кластере человеческих инфекций в Дании, которые, как полагают, произошли от норки. Вызывает озабоченность тот факт, что этот вариант мог реинфицировать людей, которые ранее были заражены SARS-CoV-2 и, как считалось, обладали некоторым иммунитетом к вирусу. В результате было отбраковано 17 миллионов норок. Сообщалось также, что мутация Y435F развилась у иммунокомпрометированного пациента, возможно, в результате хронического инфицирования вирусом, что позволило ему адаптироваться.
N501Y:
В декабре 2020 года в Великобритании был выделен высокотрансмиссивный вариант B.1.1.7, содержащий мутацию в белке шипа под названием N501Y. Эта мутация не только делает вирус более контагиозным, но и приводит к более высокой летальности. В Великобритании B.1.1.7 в настоящее время является доминирующим вариантом и отвечает за более чем 90% инфекций.
Было установлено, что мутация N501Y мало влияет на иммунитет как от вакцин, так и от предыдущих инфекций.
Е484К:
Мутация E484K появилась в последние месяцы, один раз в Южной Африке и, по крайней мере, дважды в Бразилии. Варианты с мутацией E484K способны уклониться от иммунной системы как вакцинированных, так и ранее инфицированных людей. Считается, что эта мутация была вызвана высоким уровнем популяционного иммунитета. В Бразилии было несколько сообщений о том, что медицинские работники и другие люди, имеющие антитела против SARS-CoV-2, были реинфицированы вариантами с E484K, что вызвало обеспокоенность по поводу вакцинной защиты от этого варианта.
В обзоре также рассматриваются мутации, которые вносят изменения в другие части вируса, такие как ORF8, вспомогательный белок, который, как считается, подавляет иммунную систему хозяина. Было установлено, что вирусы с делецией в гене, кодирующем ORF8, вызывают менее тяжелые формы заболевания. Но в ходе относительно короткой циркуляции среди людей ORF8 быстро приобрел делецию, что привело к возникновению ORF8a и ORF8b.
Очевидно, что за мутациями типа ORF8 следует пристально следить и необходимо проведение секвенирования всего генома (а не просто секвенирования белка шипа), так как этот тип генетических изменений может оказать влияние на трансмиссивность или клинические исходы.
Мутации шипа показаны красным, ACE2 - желтым, мономер шипа в конформации RBD 'вверх' показан зеленым, мономеры шипа в конформации RBD 'вниз' показаны розовым и синим цветом.
Авторы еще раз подчеркивают важность мониторинга генетических изменений SARS-CoV-2 для будущего контроля над вирусом: "По мере появления все большего числа вариантов, мы получаем лучшую картину их общего сходства и различий и можем лучше предсказать, как будут выглядеть другие новые варианты. Сведение всей этой информации воедино также поможет нам разработать бустерные вакцины, которые защитят от как можно большего количества вариантов, или спроектировать целенаправленную диагностику", - отмечают они.
В настоящее время Великобритания и Дания осуществляют самое масштабное секвенирование генома SARS-CoV-2.
"Хотя геномное наблюдение в Европе и США достаточно интенсивно, становится ясно, что в мире есть большие территории, где мы просто не имеем представления о том, какие варианты там циркулируют. Они начинают появляться в Европе как импортированные вспышки. Улучшение эпиднадзора в более широком диапазоне стран позволило бы нам лучше оценить риск того, как может выглядеть следующая стадия пандемии", - отмечают авторы.
"Если мы хотим отслеживать текущее появление, распространение и импорт потенциальных мутантов, которые могут выйти из-под действия вакцины, мы должны продолжать эти усилия или рисковать дальнейшими волнами пандемии и отказом в вакцинации. Понимание геномной эпидемиологии вируса на как можно более раннем этапе позволит нам быстро разработать обновленные вакцины. Кроме того, несмотря на то, что большинство одобренных вакцин специально направлены на гуморальный иммунный ответ на белок шипа, необходима дальнейшая работа для понимания потенциальной роли клеточного иммунитета в естественной инфекции и того, как это может быть использовано для оптимизации будущих вакцин".
