Исследователи выявили ключевые участки клеточного контроля, которые регулируют экспрессию генов и предотвращают активацию «криптических» геномных областей, включая древние вирусные последовательности.
Для выживания и процветания любого организма его клетки должны строго контролировать, какие гены когда и где активируются. Новое исследование, опубликованное в журнале Nature Communications и проведенное сотрудниками Европейской лаборатории молекулярной биологии, позволило раскрыть некоторые из ключевых контрольных участков, регулирующих этот процесс, особенно в отношении активности древних вирусных последовательностей в геноме.
Наши геномы огромны - типичная человеческая клетка содержит ДНК с более чем 6 миллиардами единиц информации (измеряется в парах оснований). Однако этот кладезь данных создает проблему, когда нужно найти нужную информацию в нужное время для выполнения определенной функции. Именно здесь в игру вступают эпигенетические сигнатуры. Если представить себе геном как книгу, то эпигенетические метки - это блики на ее страницах или заметки на полях. Не всегда легко понять, являются ли эти метки «обучающими», то есть говорят ли они клетке: «Вот, прочти это» или «Не читай это». Или же это просто знаки, оставленные предыдущим читателем, указывающие на то, что этот фрагмент книги уже посещался?
Именно этот вопрос заинтересовал руководителя исследования Кюн-Мин Нох и ее коллег. Ученые решили сосредоточиться на молекуле под названием H3.3, которая относится к классу белков, называемых гистонами. Гистоны прочно связываются с ДНК в клетках и помогают формировать ее функциональную структуру. На хвосте белка H3.3 есть пара участков (K9 и K27), которые часто подвергаются химическим модификациям. Существует гипотеза, что эти модификации являются эпигенетическими метками, помогающими клетке принимать решения об экспрессии генов. Однако до сих пор не было экспериментально доказано, что это те контрольные участки, которые управляют экспрессией генов.
Исследователи решили экспериментально мутировать эти участки, создав таким образом версию H3.3, которая не могла быть химически модифицирована в этих местах. Учитывая аналогию с книгой, это создало защищенную страницу, которую нельзя было подчеркивать или помечать, что позволило ученым напрямую изучить последствия потери таких пометок. Более того, эта система позволяла исследователям варьировать, какая "страница" была защищена, что давало возможность провести сравнение между потерей модификаций в том или ином контрольном участке. Авторы работы обнаружили, что мутация этих участков в стволовых клетках мышей не только приводит к дефектам дифференцировки, роста и выживания клеток, но и вызывает ложную активацию генов во всем геноме. В том числе генов, которые не должны экспрессироваться в стволовых клетках, например, генов, специфичных для иммунной системы.
Это позволяет предположить, что нормальной функцией этих участков является поддержание этих генов в инактивированном или «подавленном» состоянии, что позволяет стволовым клеткам оставаться стволовыми клетками. Эти эффекты также различались для двух изученных контрольных сайтов, показывая, что каждый из них играет свою роль в регуляции генов. При дальнейшем анализе исследователи обнаружили, что некоторые из этих областей, которые обычно репрессируются, но активируются при мутации гистоновых участков, являются древними остатками вирусов, интегрировавшихся в наши геномы.
«Эти регионы также называются эндогенными ретровирусами (ЭРВ)», - пояснила Нох. «На протяжении всей эволюции они использовались геномом хозяина для выполнения регуляторных функций. В иммунных клетках, например, 30% энхансеров (особый тип регуляторных элементов ДНК) происходят от ЭРВ». Исследователи обнаружили, что при модификации сайта K9 в стволовых клетках многие такие «криптические» энхансеры - регуляторные участки ДНК, которые обычно молчат, - становятся активными. «Репрессия этих уникальных геномных областей имеет решающее значение для сохранения баланса программы экспрессии генов в клетке», - отмечает Нох. "Активация криптических энхансеров вызывает повсеместную перестройку сети регуляции генов, что в конечном итоге влияет на идентичность и функциональность стволовых клеток".
Это одно из первых исследований, проведенных на примере млекопитающих, которое показывает, что эти остатки гистонов играют причинную роль в регуляции генов. Понимание этого процесса может иметь более широкие последствия для биологии развития и исследований заболеваний, особенно рака и неврологических расстройств, где регуляция генов играет важную роль.
