Бактерии кишечника оказывают глубокое влияние на здоровье, помогая пищеварению, поставляя питательные вещества и метаболиты, а также взаимодействуя с иммунной системой в борьбе с патогенами.
Однако некоторые кишечные бактерии оказались вовлечены в прогрессирование рака кишечника и связанных с ним органов. Новое исследование показывает, что некоторые комменсальные бактерии способствуют развитию лейкемии, вызванной вирусом мышиной лейкемии, подавляя адаптивный противоопухолевый иммунный ответ животных. Когда в организме мышей присутствуют и вирус, и комменсальные бактерии, три гена, известные как негативные иммунные регуляторы, экспрессируются сильнее, что, в свою очередь, подавляет иммунный ответ, который в противном случае уничтожил бы опухолевые клетки. Два из этих трех негативных иммунных регуляторов также являются индикаторами плохого прогноза для людей с некоторыми формами рака.
"Эти два негативных иммунных регулятора были действительно хорошо описаны как факторы плохого прогноза при некоторых формах рака у человека, но никто не знал почему. Используя мышиную модель лейкемии, мы обнаружили, что бактерии способствуют повышению уровня этих негативных иммунных регуляторов, что позволяет развивающимся опухолям избегать распознавания иммунной системой", - рассказывает Татьяна Головкина, профессор микробиологии Университета Чикаго и старший автор исследования "Комменсальные бактерии кишечника усиливают патогенез туморигенного мышиного ретровируса", опубликованного 13 сентября в журнале Cell Reports.
Обычно считается, что рак является результатом спонтанных мутаций, которые заставляют клетки расти и размножаться бесконтрольно, образуя опухоли. В 1910 году патолог Пейтон Роус взял образец раковой опухоли у курицы и ввел его здоровой птице, у которой также развился рак. В то время его открытие было отвергнуто, но позже исследователи обнаружили, что рак был вызван ретровирусом. Это открытие послужило толчком к дальнейшим исследованиям и последующей идентификации многочисленных ретровирусов, вызывающих различные виды рака.
Некоторые ретровирусы, вызывающие рак, используют кишечные микроорганизмы для распространения и репликации. Например, в исследовании 2011 года Головкина и ее коллеги обнаружили, что вирус, вызывающий опухоли молочной железы у мышей, связан с кишечными бактериями, что позволяет вирусу блокировать иммунные реакции, не позволяя им распознавать и уничтожать инфицированные клетки. Таким образом, микроорганизмы помогают вирусу размножаться, в результате чего развиваются опухоли.
В новом исследовании ученые хотели выяснить, влияют ли комменсальные бактерии на развитие рака, вызванного вирусом, иным образом, помимо содействия его репликации. Они использовали безмикробных (GF) мышей и специфических безпатогенных (SPF) мышей, у которых не было патогенных микробов, способных вызвать заболевание, но были обычные комменсальные микробы, включая бактерии, которые обычно населяют кишечник. Мыши GF и SPF были инфицированы вирусом мышиной лейкемии (MuLV). Хотя вирус одинаково хорошо инфицировал и размножался в обоих типах мышей, только у мышей SPF развивались опухоли с высокой частотой.
Все индуцированные вирусом раковые клетки экспрессируют вирусные антигены, которые маркируют их как чужеродные для хозяина и делают их мишенью для иммунной атаки. Чтобы вирусиндуцированные опухолевые клетки продолжали размножаться, они должны быть защищены от атаки иммунной системы, поэтому сотрудники Головкиной искали микробозависимый механизм иммунного уклонения, позволяющий вирусиндуцированным раковым клеткам выживать в организме хозяина.
Группа провела серию экспериментов с иммунодефицитными мышами, которые были специально сконструированы так, что у них отсутствовала адаптивная иммунная система. В безмикробной среде у этих мышей развивались опухоли при воздействии вируса с той же частотой, что и у иммунодефицитных мышей SPF с неповрежденной иммунной системой. Таким образом, противоопухолевому иммунному ответу противодействовали микроорганизмы, которые впоследствии были идентифицированы как комменсальные бактерии.
Затем исследователи обнаружили, что комменсальные бактерии индуцировали у зараженных мышей три гена, известных как негативные иммунные регуляторы. Эти гены обычно действуют для отключения иммунной системы после того, как она справилась с патогеном, но в данном случае они сдерживали иммунный ответ, направленный против раковых клеток. Два из трех повышенных отрицательных иммунных регуляторов - Serpinb9b и Rnf128 - также известны как маркеры плохого прогноза для людей с некоторыми спонтанными видами рака. Не все комменсальные бактерии обладают свойствами, способствующими развитию опухолей, поэтому Головкина и ее коллеги продолжают дальнейшие исследования, чтобы выяснить, почему эта способность подавлять иммунитет проявляется только при наличии вируса и бактерий. "Теперь нам предстоит выяснить, что особенного в бактериях, которые обладают такими свойствами", - сказала она.
