Возрастные изменения в составе микробиома влияют на макрофаги головного мозгаВозрастные изменения в составе микробиома влияют на макрофаги головного мозга
Возрастные заболевания, такие как болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера (БА), зависят от изменений в микробиоме кишечника. Кроме того, некоторые факторы, такие как старение, влияют на состав микробиома кишечника.
В недавнем исследовании, опубликованном в журнале Frontiers in Cellular Neuroscience, ученые рассмотрели влияние возрастного состава микробиома кишечника и его метаболитов на возраст-ассоциированные заболевания, вызванные дисфункциональными макрофагами в головном мозге.
Нарушение гомеостаза, снижение когнитивных способностей, а также метаболические, воспалительные и дегенеративные заболевания являются распространенными возрастными состояниями.
Макрофаги и микроглия экспрессируют множество семейств рецепторов, связанных с деградацией некротических и старых тканей. Как правило, транзиторная активация мозговых макрофагов незначительно влияет на ЦНС. Тем не менее, старение вызывает стойкую активацию макрофагов мозга и хроническое системное воспаление, что впоследствии приводит к поведенческим, физиологическим и когнитивным дисфункциям.
Системная идентификация метаболитов микроорганизмов кишечника, которые попадают в мозг и влияют на его функции, особенно в период старения, стала важнейшей областью исследований.
Микроглия составляет около 10% клеток мозга взрослой мыши. Эти клетки происходят из примитивных миелоидных предшественников, которые поддерживают свою популяцию в мозге путем самообновления. Микроглия вовлечена в различные неврологические функции, начиная от развития и заканчивая гомеостазом и некоторыми патологиями ЦНС. Кроме того, эти клетки регулируют апоптоз нейрональных клеток, миелинизацию и синаптогенез, немедленно реагируя на нейрональную травму и патогенные вторжения. Эти свойства убедительно свидетельствуют о том, что микроглия может приводить к нарушениям в ЦНС, особенно в период нейроразвития и нейродегенерации.
Наряду с морфологическими и генетическими изменениями, активированная микроглия также вырабатывает провоспалительные цитокины, которые усиливают воспалительный ответ. Хотя выработка провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин 1β (IL-1β), IL-6 и фактор некроза опухоли-α (TNF-α), предотвращает дальнейшее повреждение клеток в ЦНС, повышенные уровни этих цитокинов могут повреждать нейроны и глиальные клетки. Поэтому хронически активированная микроглия или дисбаланс в высвобождении цитокинов приводит к развитию или прогрессированию нейродегенеративных заболеваний.
Активация микроглии в зависимости от возраста была хорошо изучена во многих исследованиях. Старение также вызывает увеличение экспрессии основного комплекса гистосовместимости II (MHC II) микроглии и усиление выработки провоспалительных цитокинов. Подобные изменения наблюдались и в мозге пациентов с БА. Непаренхиматозные макрофаги встречаются во всей ЦНС. Они связаны с различными стратегическими нишами в субарахноидальном пространстве, хороидном сплетении (cpM) и pia mater (mM). Периваскулярные макрофаги (pvM) и mM происходят из эмбриональных гемопоэтических предшественников и постоянно самообновляются. cpM происходят как из взрослых гемопоэтических стволовых клеток (HSCs), так и из эмбриональных миелоидных предшественников.
Непаренхимальные макрофаги, ассоциированные с ЦНС, включают периваскулярные, менингеальные макрофаги и макрофаги хороидного сплетения, которые являются частью клеток врожденного иммунитета мозга. Эти клетки влияют на воспаление головного мозга, на которое также влияют метаболиты, выделяемые микробами кишечника.
Микробиом кишечника влияет на функции макрофагов ЦНС. Эксперименты in vivo с использованием безмикробной (GF) мышиной модели показали, что микробиом играет важную роль в развитии и созревании микроглии, а также влияет на функционирование взрослого мозга. Помимо морфологического влияния, микробиом также влияет на транскриптомный профиль микроглии у мышей GF через снижение регуляции нескольких генов, связанных с активацией клеток и запуском иммунных реакций. Отсутствие микробиома кишечника нарушает функцию микроорганизмов реагировать на иммуностимуляторы. Например, когда мышей GF подвергали воздействию липополисахаридов, микроглия демонстрировала снижение экспрессии IL-1β, IL-6 и TNF-α, а также изменение амебоидной морфологии.
Микроглия связана с возрастными и половыми реакциями на микробиом. Например, микроглия самцов мышей более чувствительна к потере микробиома на эмбриональной стадии по сравнению с самками. Тем не менее, самки мышей, лишенные микробиома, демонстрируют значительные изменения в транскриптомных профилях во время созревания. Несколько неврологических заболеваний, включая БА, были связаны с дисфункцией микроглии из-за дисбиоза микробиома кишечника. Одним из основных симптомов БА является накопление бляшек амилоид-бета (Aβ), на которые влияет микробиом кишечника. Молекулы клеточной адгезии у мышей GF выявили отсутствие соответствующих ответов на иммуностимуляторы.
Микробиом кишечника оказывает значительное влияние на макрофаги ЦНС от стадии развития до зрелого возраста. Кроме того, метаболиты микробиома кишечника влияют на воспалительные реакции в ЦНС, которые опосредуются макрофагами. Несколько исследований позволили предположить, что макрофаги мозга играют решающую роль в качестве посредника между микробиомом кишечника и заболеваниями ЦНС. Снижение метаболической активности кишечных бактерий было связано с возрастом, что уменьшает производство короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК). Кроме того, низкий уровень КЦЖК ассоциируется с некоторыми нейродегенеративными заболеваниями, такими как БА и болезнь Паркинсона.
Микробиом кишечника также вырабатывает триметиламин N-оксид (ТМАО), являющийся производным холина. Выработка ТМАО зависит от возраста, при этом более высокая концентрация ТМАО связана с сердечно-сосудистыми заболеваниями, атеросклерозом, БА и раком. Старение вызывает повышение уровня ТМАО в организме человека.
Текущее исследование показало, что метаболиты, образующиеся в кишечнике, могут проникать в мозг и воздействовать на мозговые макрофаги. В будущем необходимо использовать многочисленные метаболомные, метатранскриптомные, метагеномные и протеомные методы для лучшего понимания терапевтического потенциала микробиома кишечника и его метаболитов.
