Селекция перекрестно-реактивных Т-клеток комменсалами и пищевыми дрожжами обусловливает цитотоксический TH1-клеточный ответ при болезни Крона (аннотация)Селекция перекрестно-реактивных Т-клеток комменсалами и пищевыми дрожжами обусловливает цитотоксический TH1-клеточный ответ при болезни Крона
Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) - это хронические воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, основными формами которых являются болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК).
При этих хронических заболеваниях контроль над иммунным процессом с помощью традиционных или таргетных методов лечения является неудовлетворительным, что приводит к пожизненной заболеваемости, значительному снижению качества жизни и высоким медицинским затратам. Аберрантные иммунные реакции, в частности реакция CD4+ Т-клеток против представителей кишечной микробиоты, считаются причинным или движущим фактором развития ВЗК. Однако большое разнообразие микробиома в значительной степени препятствует идентификации микробных Т-клеточных мишеней, вызывающих заболевание, и соответствующих специфических для микроорганизмов патогенных Т-клеточных фенотипов при ВЗК. Кроме того, в силу сложности ВЗК фенотипы патогенных CD4+ T-клеток и антигены, имеющие отношение к заболеванию, могут отличаться в различных подгруппах пациентов.
Клетки TH17 считаются центральными организаторами гомеостатического иммунного ответа против микроорганизмов. Считается, что дисрегуляция клеточного ответа TH17 способствует воспалению кишечника, и в слизистой оболочке кишечника пациентов с ВЗК обнаруживается повышенное количество клеток, продуцирующих интерлейкин (IL)-17A. Однако нейтрализация IL-17 оказалась клинически неэффективной при БК и даже вызвала обострение у некоторых пациентов, что позволяет предположить, что IL-17A может играть скорее защитную, чем патологическую роль при БК или в подгруппе этих пациентов.
В этой связи пластичность клеток TH17 и развитие патогенных подгрупп клеток TH17, коэкспрессирующих воспалительные цитокины, такие как интерферон (IFN)-γ или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), могут быть важными факторами, определяющими защитную или патогенную роль клеток TH17. Кроме того, в кишечнике пациентов с БК, но не с ЯК, постоянно обнаруживается повышенное содержание TH1-клеток, экспрессирующих сигнатурный цитокин IFN-γ. Таким образом, расшифровка релевантных заболеванию микробных антигенов и уникальных особенностей патогенного, специфического для микроорганизмов, ответа CD4+ Т-клеток может стать основой для разработки таргетной терапии.
В большинстве исследований, проведенных к настоящему времени, рассматривались изменения бактериальной микробиоты кишечника при ВЗК, и лишь в немногих работах анализировались бактериоспецифические ответы CD4+ Т-клеток. Хотя бактерии являются более многочисленными организмами в желудочно-кишечном тракте, грибки представляют собой неотъемлемую, но в значительной степени игнорируемую часть кишечной микробиоты человека.
Лишь недавно стало известно о важной роли отдельных видов грибков на здоровье и иммунопатологию человека. В частности, кишечный комменсальный грибок Candida albicans был признан одним из основных модуляторов иммунной системы человека, вызывая гомеостатический ответ клеток TH17, а также кишечный иммуноглобулин (Ig)A и системные антитела IgG. До сих пор неясно, способствуют ли специфические для C. albicans клетки TH17 воспалению кишечника у пациентов с ВЗК или же они рекрутируются в очаг воспаления, способствуя его заживлению.
Наиболее интересным является тот факт, что в сыворотке крови пациентов с БК постоянно регистрируется высокая распространенность антител против Saccharomyces cerevisiae (ASCA). Хотя в качестве антигена в этих анализах обычно использовались маннаны S. cerevisiae, дальнейшие исследования показали, что ASCAs связываются и с маннанами других грибков, включая C. albicans. Помимо C. albicans, в кишечнике человека обитает множество других комменсальных грибков, а также грибков, попадающих в организм с пищей. Вопрос о том, могут ли эти грибки также активно модулировать иммунный ответ человека, пока не изучен.
В настоящем исследовании мы показали, что реакция CD4+ Т-клеток против комменсальных и пищевых грибков сильно повышена в крови и воспаленной ткани пациентов с БК, но не с ЯК. Эти реактивные CD4+ Т-клетки проявляют цитотоксические эффекторные функции TH1-клеток, в то время как специфические для C. albicans TH17-клеточные реакции остаются практически неизменными. Цитотоксические TH1-клетки имеют клональную экспансию и высокую перекрестную реактивность на несколько видов комменсальных и пищевых дрожжей, что свидетельствует об их селекции путем хронической встречи с консервативными антигенами, присутствующими в различных дрожжах.
Полученные нами данные указывают на то, что комменсальные и пищевые грибки являются факторами аберрантной реактивности CD4+ Т-клеток у пациентов с БК, и предполагают, что повторная встреча с консервативными антигенами, присутствующими в различных видах микроорганизмов, может приводить к экспансии и хронической активации перекрестно реагирующих на грибки CD4+ Т-клеток. Это может раскрыть общий механизм того, как селекция перекрестно реагирующих Т-клеток позволяет адаптивному иммунитету справляться с огромным разнообразием микробных антигенов, что при отсутствии должной регуляции может привести к развитию хронического течения заболевания и способствовать резистентности к терапии при ВЗК вследствие постоянной активации антигенов.
