Принято считать, что противовирусные препараты - это изобретение XX века. Однако недавние исследования открыли неожиданную сторону иммунной системы: она может синтезировать собственные противовирусные молекулы в ответ на вирусные инфекции.
Вирусы не имеют самостоятельного жизненного цикла - они полностью зависят от клеток, которые они инфицируют, поставляя все химические строительные блоки, необходимые для их репликации. Попадая в клетку, вирус захватывает ее механизм и превращает ее в фабрику по производству сотен новых вирусов. Противовирусные препараты - это молекулы, которые инактивируют белки, необходимые для функционирования вируса, используя фундаментальные различия в способах репликации клеток и вирусов.
Одним из ключевых различий между клетками и большинством вирусов является способ хранения генетической информации. Все клетки используют ДНК для хранения генетической информации, однако многие вирусы хранят свою генетическую информацию с помощью РНК. РНК, как и ДНК, построена из цепочки четырех химических "букв", но РНК - одноцепочечная, а ДНК - двухцепочечная. Кроме того, вирусные геномы гораздо меньше клеточных - обычно их длина составляет всего несколько тысяч букв.
Когда вирус реплицируется, он создает множество копий своего РНК-генома с помощью белка, называемого РНК-полимеразой. Полимераза начинает с одного конца существующей цепи РНК и "считывает" строку химических букв по очереди, выбирая подходящий строительный блок и добавляя его к растущей нити РНК. Этот процесс повторяется до тех пор, пока вся последовательность букв не будет скопирована для формирования новой цепи РНК.
Один из классов противовирусных препаратов коварным образом вмешивается в процесс копирования РНК. Построение цепи РНК по принципу "голова к хвосту" требует, чтобы каждая химическая буква имела две точки соединения - "голову" для соединения с предыдущей буквой и "хвост" для присоединения следующей буквы. Эти противовирусные препараты имитируют одну из химических букв, но, что очень важно, не имеют хвостовой точки соединения. Если РНК-полимераза принимает препарат за нужную химическую букву и добавляет его в растущую цепь РНК, то процесс копирования останавливается, поскольку не к чему присоединить следующую букву. По этой причине данный тип противовирусных препаратов называется ингибиторами, завершающими цепь.
Ранее исследователи считали, что противовирусные препараты с терминацией цепи - это исключительно плод человеческой изобретательности, созданный на основе достижений научного понимания вирусной репликации. Однако открытие того, что белок в наших клетках, названный вайперином, синтезирует естественный противовирусный препарат, завершающий цепь, открыло новую сторону нашей иммунной системы.
Вайперин действует путем химического удаления хвостовой части одного из четырех строительных блоков РНК генома вируса. Таким образом, этот блок превращается в противовирусный препарат, обрывающий цепь. Эта стратегия доказала свою высокую эффективность при лечении вирусных инфекций. Например, противовирусный препарат COVID-19 - ремдесивир - действует именно таким образом. Вирусная РНК-полимераза должна соединить многие тысячи букв, чтобы скопировать геном вируса, но противовирусному препарату достаточно один раз обмануть ее, чтобы прервать копирование. Неполный геном не содержит необходимых инструкций для создания нового вируса и становится бесполезным. Более того, хотя клетки также имеют собственные полимеразы, они никогда не реплицируют РНК, как это делают вирусы. Это потенциально позволяет противовирусным препаратам с терминацией цепи избирательно подавлять вирусную репликацию, снижая нежелательные побочные эффекты.
Очевидно, что вайперин не полностью защищает от всех РНК-вирусов - в противном случае ни один РНК-вирус не вызывал бы заболевания. По-видимому, некоторые вирусные РНК-полимеразы, например, полиовируса, эволюционировали таким образом, чтобы дифференцировать противовирусные молекулы и ослаблять их действие. Однако вайперин - это лишь одно из звеньев иммунной системы, которая включает в себя специализированные клетки и белки, защищающие человека от инфекции другими способами.
Ученые обнаружили вайперин около 20 лет назад в ходе поиска генов, включающихся в ответ на вирусные инфекции. Однако выяснить, что же на самом деле делает вайперин, оказалось очень непросто. Особенно озадачила функция вайперина, поскольку он похож на древнюю группу белков, называемых радикальными ферментами SAM, которые обычно встречаются у бактерий и грибков. Примечательно, что у животных ферменты SAM встречаются крайне редко. Воздействие воздуха быстро инактивирует их, и исследователи решили, что у людей они, скорее всего, не работают. Пока неясно, как вайперин избегает инактивации.
Исследователи догадались о функции вайперина, когда заметили, что ген, кодирующий вайперин, находится рядом с геном, участвующим в синтезе одного из строительных блоков РНК. Это наблюдение заставило исследователей задуматься о том, может ли вайперин модифицировать этот строительный блок РНК. Вслед за этим ученые обнаружили белки, подобные вайперину, во всех царствах жизни - от древних бактерий до современных растений и животных. Это означает, что вайперин - очень древний белок, возникший на ранних этапах развития жизни, вероятно, задолго до появления многоклеточных организмов - ведь даже бактерии должны бороться с вирусными инфекциями.
По мере эволюции более сложных форм жизни вайперин был сохранен и интегрирован в сложные иммунные системы современных животных. Таким образом, это недавно открытое звено защиты иммунной системы от вирусов, вероятно, является самым древним.
