Системная биология и резистентность к противомикробным препаратам (аннотация)Системная биология и резистентность к противомикробным препаратам
С появлением новых высокопроизводительных технологий молекулярной биологии системная биология стала мощным инструментом для изучения антимикробной резистентности (AMR) путем интеграции данных, полученных с помощью различных методов, включая геномику, транскриптомику, протеомику и метаболомику.
Это позволяет выявлять новые биомаркеры и мишени для ускорения диагностики и эффективной разработки лекарств. Учитывая все эти факты, данный обзор включил научные статьи, освещающие критическую проблему бактериальной AMR и потенциал системной биологии в определении новых мишеней для лекарственных препаратов и борьбе с AMR, особенно при инфекциях Mycobacterium tuberculosis, Acinetobacter spp., Staphylococcus aureus и Pseudomonas aeruginosa, где для лечения доступно лишь ограниченное количество антибиотиков.
В клиническом исследовании Wu et al. изучались клинические, патологические и лекарственно-устойчивые характеристики пациентов со спинальным и легочным туберкулезом. Туберкулез позвоночника имел схожую патологию - хроническое гранулематозное воспаление и казеозный некроз. Однако в группе больных туберкулезом позвоночника наблюдалось большее количество грануляционной ткани, абсцессов, острого воспаления, казеозного некроза и экссудации. В группе больных туберкулезом позвоночника анализ лекарственной резистентности выявил более высокую частоту резистентности к рифампицину (RFP) + изониазиду (INH) + этамбутолу (EMB) и RFP + EMB, но более низкую частоту резистентности к RFP + INH + STR и INH + EMB.
В другой клинической работе Hou et al. проанализировали штаммы метициллин-резистентного золотистого стафилококка (MRSA) из госпиталей в Китае. Их работа была посвящена распространенности, антибиотикорезистентности и геномным характеристикам бактерий. Среди 212 собранных штаммов, 38 были идентифицированы как MRSA и подвергнуты дальнейшему анализу. Эти штаммы MRSA продемонстрировали устойчивость к пенициллину, эритромицину и клиндамицину, но оставались чувствительными к ванкомицину и линезолиду. Исследование также показало высокую частоту обнаружения генов биопленок среди штаммов MRSA. Примечательно, что клон ST59-SCCmecIV-t437 демонстрировал более высокую распространенность генов резистентности и более сильную способность к образованию биопленок. Напротив, клон ST59-SCCmecV-t437 демонстрировал более высокую положительную реакцию на ген pvl, что приводило к повышенной патогенности и риску развития системных инфекций.
Аналогичным образом, Miao et al. исследовали распространенность, генетический состав и антибиотикорезистентность Streptococcus pneumoniae у 263 пациентов с пневмококковыми заболеваниями в госпитале Западного Китая. Они выявили 19F как преобладающий серотип. Устойчивость к пенициллину была очень высокой: 82,35% случаев менингита и 1,22% случаев неменингита. Распространенность генов резистентности ermB и tetM была значительной, что коррелировало с высоким уровнем резистентности к эритромицину и тетрациклину соответственно. Интересно, что все изоляты оставались чувствительными к ванкомицину и линезолиду.
Чтобы понять механизм AMR, Huangwei et al. изучили механизмы, лежащие в основе множественной лекарственной резистентности (MDR) у грибка Clarireedia jacksonii, проанализировав изоляты LT15 и LT586. Их исследование показало, что LT586 проявляет резистентность к трем фунгицидам: ипродиону, пропиконазолу и боскалиду. Используя секвенирование РНК, они обнаружили значительные различия в экспрессии генов между изолятом LT586 с MDR и чувствительным к фунгицидам изолятом LT15. У LT586 наблюдалось снижение экспрессии 306 генов, участвующих в метаболических путях, таких как метаболизм бутаноата, биосинтез терпеноидной основы, метаболизм тирозина, метаболизм крахмала и сахарозы. Напротив, у LT586 повысилась экспрессия 153 генов, обогащенных различными функциональными категориями, включая функцию пероксисом, метаболизм глицерофосфолипидов, переработку белков в эндоплазматическом ретикулуме и АВС-транспортеры. Такая дифференциальная картина экспрессии генов позволяет предположить, что метаболическое перепрограммирование и усиление механизмов эффлюкса являются факторами, способствующими развитию фенотипа MDR у LT586.
Shah et al. провели анализ на основе протеомики для выявления новых белков-мишеней у устойчивой к лекарствам Prevotella melaninogenica. В результате исследования было получено 1 415 основных белков из 14 полных последовательностей генома P. melaninogenica. С помощью субтрактивной протеомики, методов обратной вакцинологии и тщательного биоинформатического анализа были отобраны 18 белков-кандидатов. Два из этих кандидатов, ADK95685.1 и ADK97014.1, были выбраны для разработки многоэпитопной вакцины против инфекции P. melaninogenica.
Qin et al. идентифицировали ген htpG как критический фактор развития резистентности к антибиотикам у Vibrio mimicus SCCF01. Удаление гена htpG привело к увеличению продукции липополисахарида, снижению уровня глицерофосфолипидов и ослаблению активности эффлюксного насоса. Кроме того, делеционный штамм htpG становился менее чувствительным к β-лактамным антибиотикам из-за нарушения синтеза пептидогликана и рециркуляции и регуляции пептидогликана.
В аналогичном контексте в научной публикации Qiu et al. изучаются механизмы антибиотикорезистентности карбапенем-резистентных Acinetobacter baumannii клинических изолятов из Гуйяна, Китай. Это исследование расширяет понимание проблемы AMR, предлагая подробное молекулярно-генетическое понимание механизмов резистентности к карбапенемам у A. baumannii, важнейшего нозокомиального патогена. Авторы использовали сочетание мультилокусного типирования последовательностей (MLST) и транскриптомного анализа для выявления генов, обогащенных в AMR-штаммах изолятов A. baumannii. Локус резистентности был идентифицирован в генах, связанных с ключевыми бактериальными процессами, включая эффлюксные насосы, формирование биопленок и процессы в клеточной стенке. Это дает важную информацию для разработки более эффективных стратегий борьбы с AMR в клинических условиях.
Исследование Zhu H.-Y. et al. раскрыло ключевой молекулярный механизм в бактерии Weissella cibaria, резистентной к ципрофлоксацину. Авторы раскрыли молекулярный механизм системы токсин-антитоксин PemIK, которая способствует антибиотикорезистентному поведению W. cibaria, помогая бактерии переходить из активно реплицирующегося в персистирующее состояние. Эндонуклеазная активность токсина PemK системы PemIK направлена на мРНК-кодирующие ферменты, участвующие в гликолизе, цикле TCA и пути дыхательной цепи. Нарушение метаболизма приводит к снижению уровня АТФ в бактериальных клетках и увеличению частоты персистирования. Авторы также определили остаток Arg24 в PemK как критический для его активности. Эта система позволяет W. cibaria выживать после воздействия ципрофлоксацина не за счет генетической резистентности, а за счет фенотипического сохранения состояния персистенции. Этот механизм персистенции может способствовать неудачам в лечении и рецидивирующим инфекциям, поскольку некоторые субпопуляции бактерий могут выживать под воздействием антибиотиков и вновь заселяться после прекращения лечения.
В работе Zhu L. et al. продемонстрировали важность элемента ISKpn в передаче мутаций гена mgrB в гипервирулентной колистин-резистентной Klebsiella pneumonia ST11. Они идентифицировали три IS-элемента, вставленных в ген mgrB или рядом с ним, которые передают резистентность. Этими элементами являются ISKpn26, ISKpn14 и IS903B. Кроме того, проанализированные изоляты продемонстрировали высокую устойчивость к множеству антибиотиков, включая TCC (тикарциллин), TZP (пиперациллин/тазобактам), CAZ (цефтазидим) и COL (колистин), а значительная часть (85%) - к DOX (доксициклин) и TOB (тобрамицин). Дальнейший анализ позволил выделить эти изоляты в особый штамм (ST11) с шестью кластерами. Примечательно, что все они имели мутации в гене mgrB, которые могли быть получены в результате горизонтальной или клональной передачи.
Переходя к вопросу о лечении, Balkrishna et al. подробно остановились на потенциале соединений, полученных из лекарственных растений, в качестве перспективной дополнительной терапии туберкулеза. Авторы исследовали антимикобактериальную активность лекарственного растения Solanum virginianum (SVE). Экстракты SVE подавляли рост и жизнеспособность Mycobacterium smegmatis, обитающей в почве бактерии рода Mycobacterium. Обработка SVE нарушила способность M. smegmatis переносить стресс, что в конечном итоге вызвало всеобъемлющий эффект на клеточную стенку бактерии. Важно отметить, что эти дефекты клеточной мембраны приводят к повышению биодоступности антимикобактериального препарата изониазида. Это исследование позволило создать новый препарат на растительной основе, который может стать дополнением к противотуберкулезной терапии и противостоять появляющимся AMR-штаммам.
Rodjun et al. провели имитационное исследование для оптимизации режимов дозирования колистина и ситафлоксацина, как по отдельности, так и в комбинации, против высокорезистентных A. baumannii. Цель исследования - определить оптимальные комбинации и дозировки препаратов для эффективного лечения этих инфекций. Моделируя различные сценарии дозирования и особенности состояния пациентов, авторы определили, что субоптимальная доза колистина в сочетании с супраоптимальной дозой ситафлоксацина может быть перспективным подходом. Эта комбинация продемонстрировала потенциал для улучшения результатов лечения и потенциального снижения риска побочных эффектов, связанных с более высокими дозами колистина. Данное исследование подчеркивает важность оптимизации антибиотикотерапии в условиях растущей распространенности AMR.
В обзорной статье Shi et al. обобщены механизмы, ответственные за резистентность к антибиотикам у A. baumannii, с особым акцентом на устойчивость к тигециклину и полимиксину. Они подчеркнули адаптивность бактерии, продемонстрировав механизм многочисленных стратегий резистентности, включая инактивацию антибиотика, модификацию целевого сайта, изменение проницаемости для препарата и другие защитные механизмы.
В другом обзоре Bhat et al. рассмотрели структуру и функции интегронов, а также механизмы их работы. Интегроны - это природные векторы клонирования, которые способствуют распространению генов AMR среди микробных видов. Горизонтальный перенос генов между различными трофическими группами ответственен за распространение резистентности к антибиотикам среди людей. Кроме того, интегроны служат генетическими маркерами для оценки AMR. Оценив устойчивость к антибиотикам через интегроны, мы сможем лучше понять их роль и разработать стратегии противодействия механизмам резистентности, выработанным микробами.
В уникальном исследовании Xiong et al. изучили бактериальный состав спермы хряка и определили, что преобладающими бактериями являются виды Pseudomonas. Они выделили особый штамм, обозначенный как GXZC, принадлежащий к группе Pseudomonas fluorescens. Было установлено, что этот штамм негативно влияет на качество спермы и проявляет устойчивость к множеству антибиотиков. Кроме того, сравнительный геномный анализ показал, что штамм GXZC обладает генами внутренней и приобретенной резистентности. Эти результаты свидетельствуют о серьезной проблеме, связанной с длительным хранением спермы хряков-производителей из-за присутствия штамма P. fluorescens.
Мы считаем, что данный обзор позволит научному и клиническому сообществам принимать обоснованные решения, направляя разработку более эффективных исследовательских подходов и стратегий лечения. Проливая новый свет на эти важнейшие области, мы надеемся ускорить прогресс и улучшить результаты для пациентов во всем мире.
