Сконструированный пептид преодолевает ограничения проблемного класса противомикробных препаратовСконструированный пептид преодолевает ограничения проблемного класса противомикробных препаратов
С момента открытия карбапенемов прошло почти сорок лет.
Однако, несмотря на эффективность этих антибиотиков, по-прежнему существует острая необходимость в новых и эффективных противомикробных средствах, которые могли бы эффективно бороться с микроорганизмами, резистентными к антибиотикам. Инфекция организмами с множественной лекарственной резистентностью (MDR), такими как Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecium, Escherichia coli (патогены ESKAPEE), Staphylococcus aureus, Enterobacter spp. и Acinetobacter baumannii, представляет собой значительную угрозу здоровью населения планеты. Однако в настоящее время не существует лекарств, способных эффективно противостоять МDR-организмам.
Природные антимикробные пептиды (AMP) демонстрируют присущие им защитные механизмы против многочисленных видов. Скудность клинических разработок AMP объясняется их токсичностью, ограниченной активностью in vivo, отсутствием системной активности и неоптимальными фармакокинетическими свойствами.
В недавнем исследовании, опубликованном в PLoS ONE сообщается о разработке синтетического антибактериального пептида (PLG0206), ранее известного как WLBU2. Новый разработанный PLG0206 представляет собой аминокислотный пептид, состоящий из остатков валина, аргинина и триптофана, что обеспечивает максимальное связывание и взаимодействие с бактериальной мембраной и минимальную токсичность. Предыдущие исследования показали, что PLG0206 эффективен против широкого спектра патогенов, включая самые мощные биопленки S. aureus и P. aeruginosa.
В данном исследовании была выдвинута гипотеза о том, что PLG0206 может быть эффективен против инфекций, вызванных бактериями с MDR. В настоящее исследование были включены все доклинические оценки PLG0206, а также соответствующие оценки in vitro и in vivo. Эти данные подтвердили утверждение о том, что данное противомикробное соединение является активным антибактериальным агентом, который может преодолеть ограничения, связанные с имеющимися коммерческими и экспериментальными антибиотиками.
Большинство традиционных антибиотиков теряют свою эффективность против бактериальных биопленок по сравнению с планктонными клетками. Учитывая это ограничение, в настоящем исследовании использовалась обширная библиотека клинических изолятов патогенов ESKAPEE, чтобы определить, обладает ли PLG0206 быстрой бактерицидной активностью широкого спектра действия против грамположительных и грамотрицательных патогенов с MDR в состоянии как биопленки, так и планктонного роста. Основным преимуществом PLG0206 является рациональный дизайн, который позволяет преодолеть многие недостатки, связанные с традиционными антибиотиками и AMP, включая отсутствие антибиопленочной активности и резистентности патогенов.
Эксперименты in vivo с использованием различных моделей животных показали, что PLG0206 эффективен против MDR инфекций. Например, на крупной животной модели инфекций перипротезных суставов (PJI) была продемонстрирована эффективность PLG0206 в снижении инфекции S. aureus на основе биопленок. Аналогичные результаты были получены в мышиной модели уропатогенной инфекции мочевыводящих путей, вызванной E. coli, которую лечили с помощью PLG0206.
Эксперименты на животных моделях также показали низкий токсический профиль для системного и местного применения PLG0206. Большое исследование на животной модели PJI кролика подтвердило способность PLG0206 поддерживать активность, ассоциированную с биопленками, без явной токсичности. Примечательно, что после однократного приема PLG0206 после инфицирования S. aureus у всех животных наблюдалась продолжительная выживаемость.
В мышиной модели систематическое введение PLG0206 позволило более эффективно снизить бактериальную нагрузку в мочевом пузыре и почках по сравнению с применением антибиотиков. Кроме того, PLG0206 оказался безопасным и хорошо переносимым у людей, получавших препарат внутривенно. Клиническое исследование показало линейные свойства препарата с медианой конечного периода полураспада от 6,5 до 11,2 часов при введении внутривенно разовых доз от 0,05 до 1 мг/кг.
По сравнению с грамположительными бактериями, грамотрицательные бактерии более склонны к развитию резистентности к антибиотикам. В исследованиях частоты спонтанных мутаций повышенные значения МИК PLG0206 указывали на то, что грамположительные патогены не производят спонтанных мутантов; однако это не относилось к P. aeruginosa. Было установлено, что оптимальная концентрация PLG0206 эффективно сокращает колонии P. aeruginosa, тем самым подавляя развитие спонтанных мутантов. К сожалению, имеющиеся антимикробные химиотерапевтические средства не способны устранить стойкие биопленки. В настоящее время ученые исследуют механизм, связанный с резистентностью P. aeruginosa в отношении PLG0206.
Было установлено, что PLG0206 обладает широким спектром и быстрой бактерицидной активностью против микробов с MDR ESKAPEE. Более того, этот бактерицидный препарат оказался эффективным как против биопленочных, так и планктонных форм роста. Оценка PLG0206 in vitro и in vivo поддержала его клиническую разработку и подчеркнула важность применения пептидов в качестве терапевтических агентов.
