Снижение резистентности к антибиотикам у кишечных бактерий при использовании забытого антибиотикаСнижение резистентности к антибиотикам у кишечных бактерий при использовании забытого антибиотика
Забытый антибиотик, темоциллин, привел к меньшей селекции резистентных бактерий, чем стандартное лечение инфекции мочевыводящих путей.
Исследование, опубликованное в журнале The Lancet Infectious Diseases показывает, что темоциллин может быть полезен при лечении тяжелых инфекций мочевыводящих путей, сопровождающихся лихорадкой, и способствовать снижению распространения резистентных бактерий в стационарах.
E. coli является наиболее распространенной причиной инфекций мочевыводящих путей. Часто их можно лечить антибиотиками в таблетированной форме, но некоторые пациенты заболевают в такой тяжелой форме, что их приходится госпитализировать и лечить внутривенными антибиотиками. "В течение долгого времени стандартной процедурой было использование антибиотика цефотаксима для такого внутривенного лечения. Но с течением времени все больше бактерий становятся менее восприимчивыми к этому антибиотику, как в Швеции, так и во всем мире, и это привело к необходимости поиска альтернативы", - говорит Хокан Ханбергер, главный автор и медицинский руководитель исследования.
Опубликованное исследование стало результатом просьбы Агентства общественного здравоохранения Швеции изучить, каким образом уже существующие антибиотики могут быть использованы наилучшим образом. Исследователи изучили темоциллин, члена пенициллиновой группы антибиотиков, который известен уже несколько десятилетий. Он используется в некоторых других европейских странах, но не продается в Швеции.Темоциллин действует специфично против E. coli и других кишечных бактерий, которые могут вызывать инфекции мочевыводящих путей. Важно, что темоциллин не обладает широким спектром действия против множества различных бактерий, поскольку это снижает риск того, что лечение будет действовать против нормальной бактериальной флоры кишечника. Это заставило исследователей выяснить, вызывает ли темоциллин меньшую резистентность у кишечных бактерий, чем лечение стандартным цефотаксимом.
Исследователи изучили 152 пациента с инфекцией мочевыводящих путей (пиелонефрит), которые нуждались во внутривенном введении антибиотиков. "Мы ясно видели, что кишечная флора была менее затронута в группе, лечившейся темоциллином. Основная причина этого состоит в том, что темоциллин дает меньшую селекцию резистентных кишечных бактерий", - говорит Ханбергер. Клинический эффект темоциллина был таким же хорошим, как и при стандартном лечении цефотаксимом, а нежелательные эффекты были эквивалентны. Тот факт, что темоциллин менее агрессивен по отношению к бактериальной флоре кишечника, позволяет предположить, что использование этого забытого антибиотика при инфекциях мочевыводящих путей будет иметь преимущества как для пациентов, так и для общества.
"Следствием этого будет то, что мы увидим меньшую селекцию резистентных бактерий в больницах, что может способствовать снижению количества госпитальных инфекций, вызванных этими бактериями", - утверждает Ханбергер.
Charlotta Edlund et al. Клиническая и микробиологическая эффективность темоциллина в сравнении с цефотаксимом у взрослых с лихорадочной инфекцией мочевыводящих путей и его влияние на кишечную микробиоту: рандомизированное многоцентровое клиническое исследование в Швеции (аннотация).
Применение цефалоспоринов третьего поколения, таких как цефотаксим, связано с повышенным риском селекции на антимикробную резистентность, поэтому необходимо рассматривать альтернативные антибиотики. Целью настоящего исследования было оценить колонизацию кишечника патогенами, устойчивыми к цефалоспоринам третьего поколения, после применения темоциллина - альтернативного цефотаксиму антибиотика, который потенциально менее склонен к нарушению кишечной микробиоты - при эмпирическом лечении лихорадочной инфекции мочевыводящих путей (ИМП).
Методы
Мы провели рандомизированное, многоцентровое, open-label исследование 4-й фазы на пациентах, поступивших в стационар 12 шведских больниц с подозрением или диагнозом лихорадочной ИМП (осложненной или неосложненной). Чтобы соответствовать критериям включения, пациент должен был иметь хотя бы один признак или симптом пиелонефрита, температуру 38-0°C или выше и положительный результат анализа мочи (на нитриты, лейкоциты или оба показателя). Участники также должны были иметь показания к внутривенной антибиотикотерапии. Участники были рандомизированы (1:1) для получения 2 г темоциллина или 1-2 г цефотаксима путем вскрытия местными исследователями запечатанных рандомизированных конвертов, которые были заранее подготовлены в центре.
Оба препарата вводились внутривенно каждые 8 ч. Исследование было открытым для исследователей и пациентов, но специалисты, проводившие микробиологические анализы, были скрыты для групп. Участники получали антибиотики в течение 7-10 дней (или до 14 дней, если у них была бактериемия), из которых по крайней мере 3 дня они принимали исследуемый препарат; на 4-й день и позже участникам, у которых наблюдалось улучшение, можно было назначить пероральный антибиотик (ципрофлоксацин, цефтибутен, цефиксим или ко-тримоксазол). Пациенты, у которых не наблюдалось улучшения, считались не прошедшими лечение. Ректальные мазки собирались в трех временных точках: на исходном уровне (до приема первой дозы), после приема последней дозы исследуемого препарата и через 7-10 дней после прекращения лечения.
Совокупный первичный результат - колонизация Enterobacterales с пониженной чувствительностью к цефалоспоринам третьего поколения, или колонизация Clostridioides difficile, продуцирующими токсины, или и то, и другое, для оценки нарушения кишечной микробиоты. Исследование зарегистрировано в реестре клинических исследований ЕС (EudraCT 2015-003898-15).
Результаты
В период с 20 мая 2016 года по 31 июля 2019 года 207 пациентов прошли отбор на соответствие требованиям, из них 55 пациентов были исключены. 152 участника были случайным образом распределены по группам: 77 (51%) пациентов получали темоциллин, 75 (49%) пациентов получали цефотаксим. Первичная конечная точка была достигнута 18 (26%) из 68 участников, получавших темоциллин, против 30 (48%) из 62 пациентов, получавших цефотаксим (разница рисков -22% [95% ДИ -42% до -3%]), что свидетельствует о превосходстве темоциллина над цефотаксимом (т.е. о меньшем нарушении кишечной микробиоты). 43 нежелательных явления были зарегистрированы у 40 (52%) из 77 пациентов в группе темоциллина, по сравнению с 46 нежелательными явлениями у 34 (45%) из 75 пациентов в группе цефотаксима. Большинство событий были легкой или средней степени тяжести. У 21 (27%) пациента в группе темоциллина и 17 (23%) пациентов в группе цефотаксима наблюдалось нежелательное явление, которое считалось связанным с исследуемым препаратом.
Интерпретация
Темоциллин оказался менее селективным, чем цефотаксим, в отношении Enterobacterales с пониженной чувствительностью к цефалоспоринам третьего поколения, и поэтому он может быть благоприятной альтернативой в эмпирическом лечении лихорадочных ИМП. Использование этого антибиотика может уменьшить внутрибольничную передачу инфекций и инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи, вызванных этими патогенами.
