Старение кеток: почему клетки перестают делиться?
В конце жизни стареющие клетки претерпевают значительные морфологические и метаболические изменения.
Каждая клетка в организме имеет средний срок жизни. Например, клетки, выстилающие поверхность кишечника или кожи человека, обычно живут 3-5 дней. В отличие от них, стволовые клетки и нейроны могут жить много лет. Процесс, в результате которого клетка прекращает свой рост после завершения своего жизненного цикла, называется клеточным старением.
Клеточное старение происходит, когда клетка перестает делиться и задерживается в фазе G1 клеточного цикла. Во время этой фазы клетка претерпевает многочисленные фенотипические и метаболические изменения. Некоторые из этих фенотипических изменений включают ремоделирование хроматина с глобальным деметилированием и образованием очагов гетерохроматина, что изменяет ландшафт экспрессии генов в клетке. Кроме того, стареющие клетки имеют больший размер и более зернистые. Стареющие клетки уничтожаются либо путем апоптоза, либо иммунными клетками, такими как макрофаги. Хотя старение клеток ассоциируется со старостью, оно также является важным процессом во время эмбриогенеза, заживления ран и поддержания гомеостаза. Например, во время развития центральной нервной системы части нервной трубки подвергаются старению для правильного формирования головного и спинного мозга.
Впервые клеточное старение было обнаружено Леонардом Хейфликом и Полом Мурхедом в 1961 году, когда они последовательно пассировали клетки фибробластов человека в культуре. Они заметили, что клетки перестают делиться после 40-60 пассажей. Число делений клеток до остановки клеточного цикла теперь известно как предел (лимит) Хейфлика. Для обнаружения стареющих клеток в лабораторных условиях исследователи используют такие маркеры, как связанная со старением ß-галактозидаза (SAßG), которая находится в лизосомах этих клеток.
Старение клеток запускается различными внутренними или внешними клеточными стрессами. Примерами внутренних стрессов, приводящих к старению, являются укорочение теломер, повреждение ДНК, дисфункция митохондрий, недостаток питательных веществ, активация онкогенных путей. Примерами внешних стрессов являются радиация и химиотерапевтические агенты.
Основной характеристикой стареющих клеток является секреторный фенотип, ассоциированный со старением, или SASP (Senescence-Associated Secretory Phenotype). SASP включает в себя секретируемые компоненты стареющих клеток, или секретом, и включает провоспалительные цитокины, хемокины, протеазы, факторы роста, реактивные формы кислорода и белки внеклеточного матрикса. Стареющие клетки используют эти метаболически активные компоненты для связи с окружающими клетками и изменения окружающей среды в положительную или отрицательную сторону. Например, SASP могут привлекать иммунные клетки для удаления стареющих клеток, ремоделировать ткани, секретируя ангиогенные факторы, или способствовать старению других клеток посредством паракринной сигнализации.
Сенесценция является важным фактором старения, поскольку она истощает различные пулы клеток, включая прогениторные и стволовые клетки, которые со временем могут заменить поврежденные ткани. SASP сенесцентных клеток усиливает воспаление, что повышает восприимчивость ко многим возрастным заболеваниям, таким как заболевания сердца, диабет и рак. SASP-опосредованная паракринная сигнализация может также побуждать соседние клетки подвергаться сенесценции.
Основной отличительной чертой прогрессирования рака является пролиферация клеток. Поэтому ранее исследователи считали, что механизм старения подавляет опухоли, поскольку уничтожает пролиферирующие клетки. Однако появляется все больше доказательств того, что SASP может способствовать развитию рака, создавая иммуносупрессивную среду.
Исследователи разработали препараты, называемые сенолитиками, для избирательного воздействия на стареющие клетки, устойчивые к апоптозу. Эти препараты действуют путем повышения регуляции антиапоптотических путей. Устранение этих клеток важно при таких заболеваниях, как фиброз (например, фиброз легких), когда ткань рубцуется и уплотняется. Кроме того, у пациентов с ожирением или диабетом высокий уровень стареющих клеток в жировой ткани, что способствует увеличению размеров жировых клеток. При фиброзе легких и диабетической болезни почек исследователи провели клинические испытания сенолитиков и получили многообещающие результаты.
Другой класс препаратов, называемых сеноморфиками, ингибирует SASP. Снижение SASP имеет решающее значение для предотвращения распространения старения на соседние клетки или ткани. Например, руксолитиниб уменьшает воспаление, ингибируя янус-киназы (JAKs), белки, участвующие в выработке цитокинов. Этот препарат показал эффективность лечения в мышиной модели хронической обструктивной болезни легких.
