Изменения в составе микробиоты кишечника ассоциируются с различными заболеваниями человека, поэтому большой фундаментальный и трансляционный интерес представляет понимание того, как возникают такие измененные состояния и посредством какого механизма они влияют на здоровье человека.
Формирование микробиоты кишечника новорожденных начинается с момента рождения и на протяжении всей ранней жизни претерпевает динамические и специфические переходы в развитии, определяемые композиционными сдвигами в разнообразии, распространенности и относительной численности конкретных микробных таксонов. Динамика состава микробиоты в этот период формируется под влиянием внутренних факторов, таких как приоритетные эффекты колонизации и конкуренция между бактериями-резидентами, а также внешних факторов, включая способ родов, статус грудного вскармливания и воздействие антибиотиков.
В возрасте от 3 до 5 лет эта динамика стабилизируется и микробиом становится похожим на микробиом взрослого человека. Нарушение процесса созревания микробиоты кишечника может быть связано с ухудшением здоровья. Например, у детей с недоеданием наблюдается аберрантное созревание микробиоты кишечника, связанное с дефицитом роста, а также с изменениями в метаболическом, иммунном и неврологическом развитии. Диетические вмешательства, ориентированные на микробиоту, коррелируют с улучшением роста и развития детей, демонстрируя взаимосвязь между развитием микробиоты и здоровьем. У мышей нарушение созревания микробиома в раннем возрасте приводит к повышенной восприимчивости к воспалениям из-за негативного влияния на развитие иммунитета. Все эти наблюдения свидетельствуют о том, что созревание микробиоты кишечника в раннем возрасте способствует здоровому развитию.
Муковисцидоз (МВ) - это генетическое заболевание, обусловленное мутациями в гене, кодирующем трансмембранный регулятор проводимости при муковисцидозе CFTR, который влияет на транспорт хлорид-ионов через клеточные мембраны во многих органах. У людей с МВ наблюдается целый ряд желудочно-кишечных осложнений, включая хроническое воспаление, напоминающее другие воспалительные заболевания кишечника, а системное гипервоспалительное состояние присутствует с рождения, даже при отсутствии бактериальных инфекций легких - органа, наиболее ассоциированного с заболеваемостью и смертностью.
Младенцы и дети младшего возраста с МВ значительно страдают и, как правило, требуют интенсивного медицинского наблюдения с самого рождения, испытывая дефицит питания и роста из-за недостаточности поджелудочной железы и прогрессирующего заболевания легких. Резкое изменение состава микробиоты кишечника является отличительной чертой как детей, так и взрослых с МВ, что коррелирует с линейным замедлением роста, увеличением содержания жиров в фекалиях и маркеров кишечного воспаления. Заметные различия в составе микробиоты, обнаруженные в исследованиях между контрольной группой и людьми с МВ, как в когорте младенцев, так и взрослых, включают повышенное содержание протеобактерий и пониженный уровень бактероидов, которые проявляются после рождения и не исчезают.
Больные МВ часто подвергаются многократному воздействию антибиотиков, заместительной терапии ферментами поджелудочной железы, терапии ингибиторами протонной помпы и изменению диеты - все эти факторы могут независимо изменять микробиом. Однако тщательно контролируемые гнотобиотические исследования на мышах, в ходе которых специфический фекальный материал без патогенов пересаживался безмикробным мышам с МВ или без МВ, показали, что одной только дисфункции CFTR достаточно, чтобы вызвать значительные различия в микробиоте. Независимо от механизма(ов), лежащего(их) в основе заболевания, накапливаются доказательства того, что изменения микробиоты кишечника при МВ связаны с заболеванием в дистальных отделах. Например, снижение уровня продуцирующих короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК) микробов кишечника в фекалиях отдельно ассоциируется со снижением роста и воспалением. Связь между микробиотой кишечника и легкими также может влиять на развитие заболевания при МВ через системную диффузию (или отсутствие диффузии) микробных метаболитов или через влияние на воспаление или иммунные клетки.
Степень, в которой дефекты созревания микробиоты при МВ сохраняются после 12 месяцев, до конца не изучена. В данном исследовании мы использовали дробную метагеномику для профилирования состава на уровне штаммов и динамики развития микробиоты фекалий младенцев из нескольких лонгитюдных когорт с МВ и без МВ, начиная с рождения и до 36 месяцев жизни. Мы выявили ряд ключевых видов, которые определяют развитие микробиоты в раннем возрасте у детей без МВ, но отсутствуют или снижают относительное обилие у детей с МВ, что приводит к задержке созревания микробиоты, постоянному пребыванию в переходной фазе развития и последующей неспособности достичь стабильной микробиоты, подобной взрослой. Задержка созревания в значительной степени связана с кумулятивным лечением антибиотиками и мы также обнаружили повышенное относительное обилие бактерий, выделяемых из полости рта, и более высокий уровень грибков у младенцев с МВ, что связано с уменьшением плотности бактерий в кишечнике. Полученные результаты свидетельствуют о возможности применения в будущем терапии, направленной на преодоление задержки в развитии микробиоты у детей с МВ.
