Иммунная система кишечника высоко адаптирована к поддержанию толерантности к комменсальной микробиоте и самоантигенам, одновременно защищаясь от вторжения патогенов.
Понимание того, как разнообразная сеть местных клеток устанавливает гомеостаз и поддерживает его в сложной иммунной среде кишечника, имеет решающее значение для выяснения того, как толерантность может быть восстановлена после дисфункции, например, при воспалительных заболеваниях. Регуляторные Т клетки (Tregs) - это субпопуляция лимфоцитов, которые контролируют, как иммунная система реагирует на патогенные и комменсальные бактерии. Они играют определенную роль в предотвращении аутоиммунных заболеваний, но нарушаются при воспалительных заболеваниях кишечника, таких как язвенный колит.
Хотя клеточные и молекулярные взаимодействия, которые контролируют развитие и функцию Tregs, были идентифицированы, меньше известно об их клеточном соседствах и пространственном распределении. Если бы это было лучше понятно, можно было бы разработать терапию для восстановления этой толерантности у пациентов с воспалением кишечника. В новом исследовании, опубликованном в журнале Nature, изучается иммунный ландшафт, влияющий на функцию Tregs. Для этого исследователи из Университета Оксфорда изучили, как Tregs в кишечнике приобретают и поддерживают толерантность к бактерии Helicobacter hepaticus. Используя живую визуализацию in vivo, фотоактивацию, направленное секвенирование РНК единичных клеток и пространственную транскриптомику, ученые проследили естественную историю Tregs, реагирующих на Helicobacter hepaticus, в пространстве и времени в условиях толерантности и воспаления.
Хотя Tregs могут стимулироваться H.hepaticus в любом месте кишечника, исследователи обнаружили, что lamina propria, тонкий слой ткани, который выстилает кишечник, является основной областью, где Tregs способствуют толерантности к этому патобионту. Этот вывод опровергает существующую парадигму, согласно которой активация происходит в основном в небольших лимфоидных скоплениях, расположенных в толстой и прямой кишке. Продукция цитокина IL-10 клетками Tregs была необходима для долгосрочной толерантности к бактериям. Tregs стабильно поддерживали эту толерантность после ее приобретения, но толерантность могла быть нарушена, когда кишечник воспалялся. Во время воспаления субпопуляция дендритных клеток, экспрессирующих CD103 и SIRPα, становилась доминирующей и взаимодействовало с Tregs, нарушая, по-видимому, гомеостаз в ткани.
Исследователи также выявили различные взаимодействия между макрофагами и Tregs в кишечнике, которые, по-видимому, определяют толерантность к H.hepaticus. В частности, они определили пары лигандов и рецепторов на клетках Tregs и макрофагах, которые, вероятно, управляют этим взаимодействием. В совокупности это исследование позволяет по-новому взглянуть на то, где (lamina propria) и как (распределение дендритных клеток, специфическое взаимодействие с макрофагами) может формироваться и поддерживаться толерантность к появлению новых микроорганизмов в кишечнике.
Результаты исследования могут быть использованы для разработки более эффективных методов лечения пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника и других органов. Они также могут способствовать разработке новых методов лечения, направленных на Т-клетки (Т-клеточная терапия), и могут помочь в разработке стратегий пероральной вакцинации, которая должна работать в кишечной нише.
Эмили Торнтон, соавтор исследования, отмечает: "Эта работа посвящена кишечнику, но эффекторные Tregs играют ключевую роль в поддержании толерантности во всем организме и способствуют восстановлению тканей. Хотя взаимодействия, которые мы здесь рассмотрели, важны для толерантности в кишечнике, цель состоит в том, чтобы использовать эти процессы для восстановления толерантности при воспалительных заболеваниях в более широком смысле. Наши результаты раскрывают пространственный механизм толерантности в lamina propria и демонстрируют, как знание локальных взаимодействий может способствовать созданию следующего поколения толерантно-индуцирующих терапий. Эта работа также содержит атлас кишечных микрониш в гомеостатических и воспалительных условиях, что позволит другим группам использовать этот общедоступный ресурс для ответа на свои научные вопросы без необходимости проведения дополнительных экспериментов".
