Таргетинг селективной аутофагии как терапевтическая стратегия при вирусных инфекционных заболеваниях (аннотация)Таргетинг селективной аутофагии как терапевтическая стратегия при вирусных инфекционных заболеваниях
Макроавтофагия, далее просто называемая аутофагией, является древним и высококонсервативным катаболическим деградационным процессом для уничтожения цитоплазматических компонентов с помощью лизосом.
Аутофагия может быть высокоселективной для доставки различных грузов или субстратов, включая белковые агрегаты, патогенные белки или лишние органеллы в лизосому с помощью ряда белков-рецепторов грузов. Цитоплазматические материалы, предназначенные для аутофагической утилизации, поглощаются специализированным двухмембранным пузырьком, называемым аутофагосомой. Затем аутофагосомы сливаются с лизосомами и образуют аутолизосомы путем ремоделирования мембраны. Аутофагия изначально рассматривалась вызванный голоданием массовый процесс деградации, однако все большее значение приобретает тот факт, что аутофагия может быть нацелена на конкретные субстраты через ряд специфических рецепторов груза.
Селективная аутофагия может быть классифицирована на многочисленные подгруппы в соответствии с их субстратами деградации, включая ксенофагию/вирофагию для вторгшихся внутриклеточных патогенов, митофагию для митохондрий, аггрефагию для белковых агрегатов, ER-фагию для эндоплазматического ретикулума, липофагию для липидных капель и ферритинофагию для ферритина. На основе подгрупп селективной аутофагии, различные группы специфических рецепторов грузов связываются с деградирующими веществами и доставляют грузы к механизмам аутофагии.
Являясь важнейшим внутриклеточным деградационным процессом, аутофагия участвует во внутриклеточной защите, уничтожая вторгшиеся в цитозоль микроорганизмы. Участие селективной аутофагии в основном доказано во время вирусной инфекции. Учитывая мощную способность к расщеплению, аутофагия обычно активируется для деградации и уничтожения вторгшихся вирусов во время вирусной инфекции. Аутофагия также способствует переработке антигенов для адаптивного иммунного ответа против вторгшихся вирусов на поздней стадии инфекции. В качестве противодействия вирусы также выработали стратегии сопротивления, бегства, нарушения или даже захвата процессов аутофагии для своей репликации. Например, вирусы могут избежать селективной аутофагической деградации путем расщепления рецепторов груза, ограничения активации аутофагии и нарушения механизма аутофагии. Кроме того, вирусы могут способствовать селективной аутофагии ключевых молекул в механизме выработки интерферона, чтобы обойти противовирусные врожденные реакции хозяина. Вирусы также могут использовать преимущества конкретных типов селективной аутофагии, включая митофагию, аггрефагию и липофагию, в интересах вирусной репликации.
Учитывая тесную связь между селективной аутофагией и вирусной репликацией, противовирусные вмешательства, направленные на селективную аутофагию, все еще находятся на очень ранней стадии разработки. Как эффективно модулировать аутофагию, даже селективную аутофагию, остается давней проблемой при внедрении терапии на основе аутофагии. Учитывая разрушительные последствия нынешней пандемии COVID-19, вирусная инфекция и специфические методы ее лечения, несомненно, вызывают большой интерес.
Исследователи доказали, что механизм клеточной деградации, известный как аутофагия, может быть полезным подходом для борьбы с многочисленными вирусами с помощью ингибиторов или усилителей. Поскольку аутофагия действует как обоюдоострый меч во время вирусного вторжения, мощные регуляторы, основанные на индукции аутофагии, могут вызвать неожиданные побочные эффекты, такие как шок, вторичная инфекция или даже опасный для жизни отказ нескольких органов. Вместо этого на первый план в противовирусной терапии выходят более селективные подходы, позволяющие воздействовать только на определенные механизмы или этапы аутофагии. Для поиска более подходящих методов лечения, основанных на специфической модуляции аутофагии, необходимы дальнейшие тщательные междисциплинарные исследования, чтобы в будущем их можно было применять для лечения высококонтагиозных вирусов.
Сложная взаимосвязь между селективной аутофагией и вирусной инфекцией указывает на то, что селективная аутофагия может стать потенциальной терапевтической мишенью для инфекционных заболеваний человека. В этом обзоре рассматриваются последние достижения в области взаимодействия селективной аутофагии и противовирусной защиты хозяина с точки зрения потенциала селективной аутофагии в качестве будущей терапии вирусных инфекционных заболеваний.
