Недавно одобренный пероральный препарат компании Merck действует путем генерирования мутаций, что вызывает гипотетические опасения.
Первый пероральный противовирусный препарат для лечения COVID-19, молнупиравир компании Merck, в четверг получил одобрение Агентства по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения Великобритании. Но это разрешение на применение молнупиравира для людей с высоким риском тяжелого заболевания было получено в тот момент, когда один известный вирусолог высказал предположение, что применение молнупиравира может принести больше вреда, чем пользы, потенциально способствуя появлению новых, более смертоносных вариантов SARS-CoV-2. Другие вирусологи говорят, что эту проблему стоит отслеживать и пока она носит в основном гипотетический характер. "Я не думаю, что мы находимся в положении, когда отказываемся от спасительного лекарства из-за риска, который может произойти, а может и не произойти", - говорит Арис Кацуракис, эксперт по эволюции вирусов из Оксфордского университета.
Молнупиравир, который компании Merck и Ridgeback Biotherapeutics разработали на основе более раннего экспериментального противовирусного препарата, действует путем вмешательства в вирусную репликацию, засоряя вирусный геном мутациями, пока вирус не перестанет размножаться. В прошлом месяце компании Merck и Ridgeback объявили результаты клинических испытаний, которые показали, что введение препарата пациентам с COVID-19 на ранних стадиях заболевания снизило риск госпитализации и смерти на 50%. Способность препарата вызывать мутацию РНК вызвала устойчивые опасения, что он может вызвать мутации в собственном генетическом материале пациента, что может привести к раку или врожденным дефектам; исследования пока не подтвердили эти опасения.
Уильям Хазелтайн, вирусолог, ранее работавший в Гарвардском университете, известный своими работами по ВИЧ и проекту "Геном человека", предполагает, что, вызывая вирусные мутации, молнупиравир может способствовать появлению новых вариантов вируса, более опасных, чем существующие сегодня.
"Вы выпускаете в обращение препарат, который является мощным мутагеном в то время, когда мы глубоко обеспокоены появлением новых вариантов", -
говорит Хазелтайн, который изложил свои опасения в понедельник в блоге Forbes. "Я не могу представить, что можно сделать что-то более опасное". Если пациенты с COVID-19 почувствуют себя лучше через пару дней и перестанут принимать молнупиравир, Хазелтайн опасается, что вирусные мутанты выживут и, возможно, распространятся среди других людей. "Если бы я пытался создать новый и более опасный вирус у людей, я бы давал субклиническую дозу [молнупиравира] инфицированным людям", - говорит он.
"Возможность [возникновения вариантов] существует", - соглашается Раймонд Шинази, эксперт по инфекционным заболеваниям из Университета Эмори. Но ни он, ни кто-либо другой не выразил такого беспокойства, как Хазелтайн. Катцуракис говорит: "Я не разделяю тревоги по этому поводу. Если вы заставляете микроорганизм мутировать сильнее, это, скорее всего, плохо для него".
В основе беспокойства Хазелтайна лежат исследования, которые показывают, что коронавирусы могут выживать при мутациях, вызванных молнупиравиром. Например, два года назад Марк Денисон, вирусолог из Университета Вандербильта, и его коллеги неоднократно подвергали коронавирусы воздействию сублетальных доз препарата под названием EIDD-1931, чтобы проверить, появятся ли резистентные к препарату вирусы. Они сообщили, что в популяциях двух коронавирусов - вируса морского гепатита и вируса, вызывающего ближневосточный респираторный синдром - 30 раундов такой обработки лекарством вызвали до 162 различных мутаций, которые не убили вирусы. Однако Денисон отмечает, что в его исследовании не каталогизировались мутации в отдельных вирусах.
Большинство мутаций вредили вирусу, замедляя его рост. "Если я что-то и вынесу из нашей работы, так это то, что если вирус пытается адаптироваться, скажем, через устойчивость [к молнупиравиру], он постоянно развивает пагубные мутации", - говорит Денисон. Однако Равиндра Гупта, микробиолог из Кембриджского университета, предупреждает, что мутировавшие вирусы могут иметь больше шансов процветать в организме людей, которые чаще всего принимают молнупиравир: пациентов с ослабленной иммунной системой. Поскольку вакцины менее эффективны для защиты таких пациентов, говорит он, "это именно те люди, которые, скорее всего, будут принимать [молнупиравир]".
Дарья Хазуда, возглавляющая отдел по изучению инфекционных заболеваний компании Merck, отмечает, что компания не видела никаких доказательств того, что люди, принимающие молнупиравир, порождают вирусы с новыми и опасными мутациями. По словам Хазуды, у пациентов, прошедших 5-дневный курс приема препарата, "мы не видим ни одного инфекционного вируса", не говоря уже о мутировавших вариантах. По ее словам, мутации, возникающие в процессе лечения, носят случайный характер и не сосредоточены в определенном гене, что повышает вероятность выживания вируса. "Нет никаких доказательств селективной предвзятости", - говорит она.
Более того, Хазуда и другие отмечают, что SARS-CoV-2 достаточно хорош в создании вариантов естественным путем в процессе репликации в организме инфицированных людей. "Недостатка в вирусных вариациях нет", - говорит Катцуракис. Более важный вопрос заключается в том, обеспечивает ли молнупиравир селективное давление, которое подталкивает вирус к трансмиссивности или вирулентности. "Мне трудно себе это представить", - говорит он. "Но я не могу этого исключить".
Более вероятно, говорят Денисон и другие, что применение молнупиравира приведет к появлению вируса, который не будет более смертоносным или передаваемым, но будет устойчив к препарату, что является обычным результатом для противоинфекционных средств. Однако пятничные новости (5 ноября) о том, что другой противовирусный препарат компании Pfizer высокоэффективен против SARS-CoV-2, наводят на мысль о том, что можно предотвратить появление резистентности: использовать оба препарата в комбинации - та же многосторонняя стратегия, которая используется для лечения ВИЧ и других инфекций.
30 ноября консультативный комитет FDA рассмотрит возможность выдачи разрешения на экстренное применение молнупиравира в США.
