Такие препараты, как молнупиравир и паксловид, могут изменить ход пандемии, если результаты клинических испытаний подтвердятся в реальных условиях.
Наступил сезон противовирусных препаратов. Всего за месяц два противовирусных препарата - оба можно принимать в виде таблеток - сократили число госпитализаций и смертей от COVID-19 в клинических испытаниях на людях, получавших лечение вскоре после первичного заражения.
4 ноября Великобритания стала первой страной, одобрившей молнупиравир, который был разработан компаниями Merck и Ridgeback Biotherapeutics. Одобрение было получено чуть больше месяца спустя после того, как компании объявили, что противовирусный препарат, который будет называться Lagevrio, вдвое снижает риск госпитализации у людей с легкой или умеренной формой COVID-19. Через день после одобрения в Великобритании компания Pfizer, базирующаяся в Нью-Йорке, объявила, что ее противовирусный препарат паксловид сократил число госпитализаций на 89%.
Если полученные результаты подтвердятся в реальных условиях, то эти лекарства могут изменить ситуацию с пандемией. Предыдущие варианты противовирусных препаратов против COVID-19 были дорогими и должны были применяться в условиях стационара. Новые препараты могут приниматься в домашних условиях. "Они будут относительно дешевы в производстве", - говорит Чарльз Гор, исполнительный директор Патентного пула лекарственных средств, организации под эгидой ООН, базирующейся в Женеве, Швейцария, которая работает над расширением доступа к лекарствам. "Для значительных регионов мира, которые не имеют хорошего охвата вакцинацией, это действительно находка".
Но мало что известно о том, насколько хорошо будут работать эти препараты и насколько легко их можно будет использовать в местах, где они больше всего нужны. Nature анализирует несколько ключевых факторов, которые могут определить, как новые противовирусные препараты COVID-19 определят ход пандемии.
Судя по пресс-релизам, оба препарата могут сократить число госпитализаций - а возможно, и смертей - от COVID-19, если их принимать вскоре после того, как инфекция начнет распространяться. Но пока не опубликованы полные отчеты о клинических испытаниях, некоторые важные детали отсутствуют.
По словам Джона Меллорса, специалиста по инфекционным заболеваниям из Медицинского центра Питтсбургского университета в Пенсильвании, исследователи будут изучать возраст и этническую принадлежность тех, кто участвовал в испытаниях, а также наличие у них других заболеваний. Поскольку противовирусные препараты часто необходимо вводить на ранних стадиях инфекции, чтобы они действовали эффективно, Меллорс также будет искать более подробную информацию о том, когда именно принимались препараты в ходе испытаний, и как эти сроки коррелировали с эффективностью. Эта информация позволит понять, когда закрывается окно возможностей для лечения. Ни в одном из испытаний не было достаточного количества участников, чтобы можно было сделать твердые выводы о способности лекарств предотвращать летальный исход, но ни в одном из них не было смертельных случаев.
Исследователи также стремятся получить любую информацию - в том числе в ходе дальнейших клинических испытаний - о том, влияют ли препараты на передачу коронавируса или предотвращают заболевания у людей, подвергшихся его воздействию. Если это произойдет, то сочетание вакцин и противовирусных препаратов может стать мощным инструментом в борьбе со вспышками, говорит Джером Ким, генеральный директор Международного института вакцин в Сеуле. Например, если в определенном регионе появится опасный вариант коронавируса, то можно будет давать противовирусные препараты в дополнение к иммунитету от вакцин. Это позволит подавить вирус и предотвратить его распространение. "Это открывает новые возможности и будет иметь действительно значительное влияние", - говорит Ким.
Компании Pfizer и Merck сообщили, что их противовирусные препараты хорошо переносились участниками исследований, а возможные побочные эффекты были незначительными. Однако оба препарата имеют особенности, которые могут ограничить круг лиц, которые смогут их принимать. Молнупиравир действует путем внесения мутаций в вирусный геном во время вирусной репликации. Метаболит препарата подхватывается вирусным ферментом РНК-зависимой РНК-полимеразой и встраивается в вирусный геном, вызывая в итоге такое количество ошибок, что вирус погибает.
Человеческие клетки имеют геном ДНК, а не РНК, но некоторые лабораторные эксперименты позволили предположить, что молнупиравир может вызвать мутации и в ДНК человека. Полный курс лечения молнупиравиром длится всего пять дней. Однако регулирующие органы могут проявлять осторожность, особенно когда речь идет о лечении беременных, говорит Ким. "Возможно, будут предупреждения о применении этого противовирусного препарата из-за потенциального риска", - говорит он.
Паксловид действует путем ингибирования фермента, который необходим для переработки некоторых вирусных белков в их окончательную, функциональную форму. Но препарат представляет собой комбинацию противовирусного средства и другого препарата, называемого ритонавиром, который помогает предотвратить разрушение ферментами печени противовирусного средства до того, как у него появится шанс вывести из строя коронавирус. Ритонавир, входящий в состав некоторых коктейлей для лечения ВИЧ, может влиять на метаболизм некоторых других лекарств в организме. С ним нельзя принимать целый ряд лекарств, в том числе те, которые обычно используются для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, подавления иммунной системы и снятия боли.
Это означает, что многие люди могут не переносить комбинацию паксловида и ритонавира. Но Меллорс отмечает, что этот режим приема противовирусных препаратов также длится всего несколько дней, и врачи могут найти способы обойти некоторые лекарственные взаимодействия. "Будет алгоритм, когда можно использовать эти препараты, а когда нет", - говорит он.
Теоретически, препараты должны быть эффективны против известных вариантов коронавируса, включая высокотрансмиссивный вариант Дельта. Эти варианты в основном характеризуются мутациями в вирусном белке спайка и других областях, которые являются мишенью для иммунной системы - и вакцин. Цели мольнупиравира и паксловида различны, но исследователям все равно придется доказать, что препараты действуют против вариантов, говорит Меллорс. Компания Merck провела лабораторные исследования, показавшие, что молнупиравир эффективен против Дельта и других вариантов, включая вариант Бета, который был впервые выявлен в Южной Африке.
Другая проблема заключается в том, что способ, которым молнупиравир генерирует мутации в геноме коронавируса, может привести к появлению нового опасного варианта. Хотя теоретически это возможно, Меллор считает это маловероятным. Лабораторные исследования показали, что молнупиравир вызывает множество мутаций в каждом вирусном геноме, и чем больше мутаций накапливается в геноме, тем больше вероятность того, что одна из них ослабит вирус. "Вероятность того, что несколько мутаций усилят вирус, невелика", - говорит Меллорс.
Лекарственная резистентность - знакомая проблема, и именно поэтому некоторые вирусные инфекции, такие как ВИЧ и гепатит С, лечатся с помощью комбинаций противовирусных препаратов. "В итоге нам понадобятся комбинированные методы лечения", - говорит Кэтрин Сели-Радтке, химик, занимающаяся разработкой противовирусных препаратов в Университете Мэриленда.
До сих пор молнупиравир и паксловид испытывались только как отдельные препараты. Анализ, проведенный 5 ноября лондонской компанией Airfinity, специализирующейся на научной информации и аналитике, выявил только 16 испытаний COVID-19, в которых тестировались комбинации противовирусных препаратов и планировалось набрать более 100 участников. Ни в одном из них не использовались молнупиравир или паксловид; в большинстве из них тестировались комбинации с малярийным препаратом гидроксихлорохином - лекарством, которое неоднократно терпело неудачу при тестировании в качестве единственного средства в строгих клинических испытаниях против COVID-19.
По словам Дугласа Ричмана, специалиста по инфекционным заболеваниям из Калифорнийского университета, важно наблюдать за людьми, которые не реагируют на молнупиравир или паксловид, чтобы выяснить, является ли вирусная резистентность существенным фактором. Исследователи также должны внимательно следить за людьми, которые получают эти препараты и имеют ослабленную иммунную систему. Поскольку у таких людей инфекции могут протекать дольше, у них может быть больше возможностей для появления резистентности, говорит Ричман.
Компания Merck подписала соглашение с Патентным пулом лекарственных средств о предоставлении лицензий на интеллектуальную собственность, необходимых для производства молнупиравира в странах с низким и средним уровнем дохода. Несколько компаний, производящих непатентованные лекарства, уже приступили к производству препарата. Гор говорит, что патентный пул ведет переговоры с компанией Pfizer. Обе компании обязались установить ценовые варианты, чтобы страны с низким и средним уровнем дохода платили за лекарства меньше, чем богатые страны.
Но интеллектуальная собственность - не единственное препятствие для доступа. Другой проблемой является тестирование: применение противовирусных препаратов на ранних стадиях инфекции означает, что странам потребуется достаточное количество тестов на COVID-19. "В некоторых странах существует огромный пробел в тестировании", - говорит Ким.
"Мы не хотим, чтобы кто-то выписывал рецепт, если у кого-то есть симптомы, похожие на COVID, но оказалось, что это грипп, а не COVID-19".
Тем временем богатые страны уже размещают крупные заказы на лекарства, вызывая опасения, что их аппетиты поглотят поставки и ограничат доступ в другие регионы мира. Ситуация слишком знакома, говорит Джон Амуаси, руководитель исследовательской группы по глобальному здравоохранению и инфекционным заболеваниям Центра совместных исследований в области тропической медицины в Кумаси (Гана).
"Посмотрите, что произошло с вакцинами".
