SARS-CoV-2: От проникновения к аутофагии?
Спайковый белок SARS-CoV-2 попадает в клетки посредством через рецепторно-опосредованного эндоцитоза - при связывании с клеточным рецептором ACE2. Прямо или косвенно в процесс могут быть вовлечены дополнительные клеточные рецепторы, в том числе интегрины. Используя биоинформатику, Mészáros et al. предсказали наличие коротких аминокислотных последовательностей, называемых короткими линейными мотивами (SLiMs), в цитоплазматических сегментах ACE2 и различных интегринов, которые могут могут способствовать интернализации вируса, запуская механизмы эндоцитоза и аутофагии. Используя методы афинного связывания, Kliche et al. не только подтвердили взаимодействие SLiMs с пептидами-мишенями в различных компонентах механизма эндоцитоза и аутофагии, но и установили, что эти взаимодействия регулируются фосфорилированием SLiM-аминокислот. Вместе эти данные выявили потенциальную связь между аутофагией и интегриновой сигнализацией и могут привести к новым способам предотвращения вирусной инфекции.
Мы определяли афинность связывания предсказанных взаимодействий SLiMs в цитоплазматических сегментах ACE2 и интегрина β3 с белками, опосредующими эндоцитарный трафик и аутофагию. Нами было подтверждено, что class I PDZ-мотив опосредует связывание ACE2 с белками SNX27, NHERF3 и SHANK и что сайт связывания для адаптера клатрина AP2 μ2 в ACE2 перекрывается с фосфозависимым сайтом связывания для SH2-доменов тирозиновых киназ семейства Src. Кроме того, мы подтвердили, что LC3-взаимодействующая область (LIR) в интегрине β3 связана с ATG8 доменами рецепторов аутофагии MAP1LC3 и GABARAP способом, усиленным LIR-адаптерным фосфорилированием.
Наши результаты подтверждают молекулярные связи между клеточными рецепторами и медиаторами эндоцитоза и аутофагии, которые могут способствовать проникновению и размножению вирусов.
