Многие антибиотики являются ингибиторами синтеза бактериального белка, которые оказывают свое действие путем связывания рибосом и остановки трансляции.
Несмотря на то, что эти препараты имеют важное клиническое значение на протяжении многих десятилетий, известно, что в результате антибиотикотерапии возникают значительные осложнения. Например, тетрациклины, которые связывают 30S и 50S бактериальные рибосомные субъединицы, отличаются нефро- и гепатотоксичностью, а хлорамфеникол, связывающий 50S рибосомальную субъединицу бактерий, известен тем, что вызывает супрессию костного мозга.
Митохондрии обладают собственным геномом, который кодирует основные компоненты механизма окислительного фосфорилирования (OXPHOS), транслируемые специализированными рибосомами - миторибосомами - вблизи внутренней митохондриальной мембраны для эффективной выработки АТФ. Эволюционно произошедшие от α-протеобактериального предка, миторибосомы имеют ряд общих черт со своими бактериальными аналогами, и давно известно, что бактериальные ингибиторы синтеза белка могут нарушать митохондриальную трансляцию и аэробный метаболизм, хотя молекулярные основы таких эффектов были описаны лишь в нескольких случаях.
В последние годы становится все более очевидной многогранная роль митохондрий в иммунной системе. Через динамические перестройки в специализированных состояниях и линиях иммунных клеток эта органелла определяет эффекторную функцию и судьбу через метаболическое перепрограммирование и врожденную сигнализацию. Наивные лимфоциты в основном зависят от OXPHOS для обеспечения клональной экспансии, ингибирование которой может повлиять на эффекторный ответ памяти. Такое ингибирование может объяснить благоприятный эффект препаратов, нацеленных на митохондрии, в некоторых клинических ситуациях, таких как аутоиммунитет, хотя эти возможности требуют дополнительного изучения.
Группа исследователей Каролинского института (Швеция) в беспрецедентных деталях раскрыла, как антибиотики тетрациклинового ряда нарушают функцию Т-клеток, связывая митохондриальные рибосомы и ингибируя окислительный метаболизм OXPHOS. Исследование, о котором сообщается в журнале Nature Communications, заставляет задуматься о механизмах антибиотикотерапии и разработке новых молекул, способных лучше дифференцировать патогена от хозяина.
Антибиотики, исторически разработанные для подавления синтеза бактериального белка, в силу общих эволюционных особенностей перекрестно реагируют с митохондриальными рибосомами, нарушая трансляцию ключевых субъединиц фосфорилирующего комплекса в клетках хозяина. Действительно, некоторые антибиотики, например тетрациклины, давно используются для лечения воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, хотя крупные контролируемые когортные исследования отсутствуют, отчасти из-за отсутствия понимания молекулярного механизма.
«Когда вы принимаете антибиотики, их действие ограничивается не только комменсальными и патогенными бактериями. Некоторые из ваших клеток получают удар, и в литературе имеются убедительные доказательства того, что обратимое ингибирование митохондриальной трансляции может быть использовано для лечения воспалительных заболеваний», - объясняет один из ведущих авторов исследования Кастро Допико.
Исследователи выявили специфические структурные особенности митохондриальных рибосом, которые потенциально могут стать мишенью для разработки более селективных терапевтических средств. «Различие между бактериальными и человеческими митохондриальными рибосомами представляет собой важный рубеж для разработки новых антибиотиков. Понимание специфических связывающих доменов в миторибосомах, которые взаимодействуют с тетрациклинами, позволит разработать препараты нового поколения с различной специфичностью, независимо от того, воздействуют ли они на хозяина или патогена», - отметил Допико.
