Потратив годы на отслеживание происхождения и миграции необычного типа иммунных клеток у мышей, в новом исследовании, опубликованном в журнале Nature Immunology, ученые показали, как активность комменсальных микробов кишечника связана с ревматоидным артритом и, возможно, другими аутоиммунными заболеваниями.
Впервые авторы исследования еще в 2016 году сообщили, что комменсалы запускают производство и высвобождение Т-клеток кишечного происхождения, что приводит к развитию аутоиммунных заболеваний у мышей. С тех пор участники этой работы сосредоточились на объяснении этого неожиданного поворота в обычно гармоничных отношениях между комменсалами и организмом.
Процесс начинается в кишечнике, но общий результат можно объяснить "пластичностью" Т-клеток - их гибкостью, позволяющей реагировать на изменения в окружающей среде, а именно в кишечнике. В данном случае перепрограммированные Т-хелперные клетки приобретают новые характеристики, сохраняя при этом некоторые из своих первоначальных черт, что делает их «сверхмощными и сильными - и если вы имеете дело с аутоиммунным заболеванием, это плохая новость», - говорит старший автор исследования Джойс Ву из Университета штата Огайо. «Мы впервые показали, что пластичность Т-клеток, которая обычно формируется в кишечнике, может оказывать столь значительное воздействие за пределами кишечника, оказывая системное влияние на аутоиммунные заболевания». По словам Ву, полученные результаты, вероятно, актуальны и для пациентов, поскольку многие из экспрессированных генов, обнаруженных в аномальных клетках у мышей, также присутствуют в тех же клетках у людей с ревматоидным артритом.
По оценкам, 18 миллионов человек во всем мире страдают от ревматоидного артрита (РА), хронического аутоиммунного заболевания, вызывающего воспаление во всем теле и боль в суставах. Хотя точная причина неизвестна, к факторам риска относятся генетика и воздействие окружающей среды, например, курение и изменения в составе кишечных комменсальных бактерий, или дисбактериоз.
Аномальные Т-клетки, называемые фолликулярными хелперами 17 (Tfh17), функционируют как Tfh-клетки, но также демонстрируют признаки Т-хелперов 17 (TH17). В нескольких предыдущих исследованиях сообщалось, что человеческий эквивалент этих типов клеток обнаруживается в крови пациентов с аутоиммунными заболеваниями и связан с более тяжелыми симптомами, но о происхождении этих клеток было известно мало. По мнению Ву, эти клетки представляют собой загадку, поскольку предполагается, что обычные клетки Tfh не являются мобильными и обитают в фолликулах В-клеток, критически важных в развитии РА. Но в отличие от обычных клеток Tfh, клетки Tfh17 обладают способностью к передвижению, как и T-хелперы 17, которые, как известно, быстро мигрируют к местам инфекции, где они вырабатывают провоспалительный интерлейкин IL-17.
После исследования 2016 года лаборатория Ву обнаружила, что системные Tfh -клетки, прослеживаемые в пейеровых бляшках, лимфоидной ткани тонкой кишки, и индуцируемые обычно безвредными микробами, называемыми сегментированными нитевидными бактериями, обогащены Tfh17-клетками. Эксперименты на модели мышей показали, что гибридные клетки, происходящие от TH17 в кишечнике, трансформируются в фолликулярные Т-хелперные клетки внутри пейеровых бляшек, и что комменсальные сегментированные нитевидные бактерии усиливают процесс перепрограммирования клеток.
«Ключевым моментом является то, что пластичность Т-клеток проявляется лишь в очень немногих местах организма и именно поэтому на нее не обращали внимания - доминирующее место, где их можно обнаружить, это кишечный барьер», - говорит Ву. «Это одно из немногих мест в организме, где окружающая среда может меняться от секунды к секунде, и поэтому индукция пластичности Т-клеток происходит для того, чтобы приспособиться к постоянно меняющимся условиям окружающей среды».
Исследователи использовали флуоресцентную маркировку клеток в модели мышиного артрита, чтобы наблюдать за перемещением клеток из кишечника в остальные части тела. «Так мы узнали, что они действительно перемещаются», - рассказала Ву. Важно отметить, что по сравнению с обычными клетками Tfh эти клетки также приобретают более сильную способность помогать B-клеткам. «Именно это делает их ультрапатогенными Tfh-клетками при РА, потому что они очень мобильны и могут эффективно помогать B-клеткам», - отметила она.
Чтобы продемонстрировать опасность, связанную с этими аномальными TH17-производными Tfh-клетками, исследователи сравнили развитие РА у генетически восприимчивых моделей мышей, которым вводили только обычные Tfh-клетки (контрольная группа) или обычные Tfh-клетки, смешанные с примерно 20% TH17-производных Tfh-клеток. Замена небольшого количества обычных клеток аберрантными Tfh-клетками увеличила утолщение лодыжек у мышей, вызванное артритом, в 4,8 раза по сравнению с контрольной группой.
Исследователи также проанализировали профили экспрессии генов аберрантных фолликулярных хелперных клеток Т, выделенных из кишечника мышиных моделей РА, и обнаружили, что они имеют ряд общих черт с клетками Tfh, циркулирующими в крови людей с РА, что позволяет предположить, что за заболеванием человека также стоит аналогичный механизм. «Для меня это было очень интересно - обнаружить межвидовые сигнатуры, что говорит о трансляционном потенциале этого исследования. В будущем, поскольку клетки Tfh могут быть обнаружены и при других видах аутоиммунных заболеваний, например, у больных волчанкой, то если мы сможем определить, что эти аномальные клетки Tfh являются потенциальной мишенью не только для РА, но и для всех аутоиммунных заболеваний, это будет очень полезно», - говорит Ву.
