В двух публикациях в журнале Nature Medicine европейско-израильская группа исследователей показывает, как происходят серьезные нарушения в микробиоме кишечника пациентов, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Учитывая последние данные исследований микробиома, один из ведущих исследователей, профессор Олуф Педерсен из Университета Копенгагена, призывает к более активным и целенаправленным инициативам в области общественного здравоохранения по предотвращению этих распространенных заболеваний, которые являются ведущей причиной преждевременной смерти во всем мире.
Ученые уже давно обнаружили, что у людей с хроническими заболеваниями сердца микробиом кишечника изменен. Впоследствии они идентифицировали соединения, которые вырабатываются поврежденным микробиомом, например, триметиламин (ТМА), который после модификации в печени человека вызывает артериосклероз. Однако эти выводы оспариваются, поскольку они были получены в ходе исследований пациентов, получавших лекарственные препараты. Пациенты с заболеваниями сердца получают несколько различных препаратов, каждый из которых изменяет микробиом кишечника. В результате было неясно, что является причиной нарушения кишечного микробиома у людей с сердечно-сосудистыми заболеваниями - лекарства или само заболевание сердца. Еще одна сложность заключается в том, что сердечно-сосудистые заболевания часто развиваются одновременно с ранними стадиями ожирения и диабета 2 типа, которые также характеризуются нарушенным микробиомом кишечника. Таким образом, еще предстоит выяснить, является ли дисбаланс микробиома кишечника характерным признаком сердечных заболеваний.
Чтобы ответить на эти важнейшие вопросы, в 2012 году европейский консорциум исследователей создал финансируемый ЕС исследовательский проект MetaCardis для изучения роли микробов кишечника в кардиометаболических заболеваниях. "Мы применили дизайн исследования, который отражает возникновение и обострение сердечных заболеваний во времени, заменяя лонгитюдное исследование микробиома кишечника, которое в противном случае было бы невозможно провести, учитывая 50-60 лет, необходимых для развития симптомов артериосклероза и постановки диагноза сердечного заболевания", - рассказал Педерсен.
Исследователи отобрали 1241 человека среднего возраста из Дании, Франции и Германии, включая здоровых людей, людей с ожирением и диабетом 2 типа, но без диагноза сердечно-сосудистых заболеваний, а также пациентов с инфарктом миокарда, стенокардией или сердечной недостаточностью. Исследователи количественно определили около 700 различных видов бактерий и оценили их функции в микробиоме кишечника, а также сравнили полученные данные с более чем 1000 соединений, циркулирующих в крови, причем многие из этих соединений происходят из внутренней химической фабрики кишечника.
"Мы обнаружили, что около половины этих соединений, содержащихся в бактериях кишечника и крови, были изменены в результате лечения лекарственными препаратами и не имеют прямого отношения к сердечным заболеваниям или ранним стадиям болезни, таким как диабет или ожирение, возникающим до диагностирования сердечных заболеваний", - говорит Педерсен. "Среди оставшейся половины, около 75 % нарушений микробиома кишечника произошли на ранних стадиях заболевания, таких как ожирение и диабет 2 типа, за много лет до того, как пациенты заметили какие-либо симптомы болезни сердца".
Однако ранние изменения микробиома сохранялись у пациентов с заболеваниями сердца, у которых, кроме того, наблюдались специфические, обусловленные заболеваниями сердца изменения в составе и функции микробиома кишечника. Как на ранней стадии дисметаболизма, так и на более поздних стадиях диагностированного заболевания сердца, нарушенный микробиом характеризовался потерей бактериальных клеток и бактериальных компетенций. Кроме того, у пациентов наблюдался сдвиг в сторону уменьшения количества типов бактерий-производителей короткоцепочечных жирных кислот, и увеличения количества типов бактерий, производящих такие опасные соединения, как холин и L-карнитин. Анализ соединений в крови отражал дисбаланс микробиома кишечника.
Результаты исследования изменений микробиома кишечника и соединений в крови у пациентов с одним из трех сердечных заболеваний - острым инфарктом миокарда - были подтверждены и расширены в исследовании из Израиля, о котором сообщается в том же номере журнала Nature Medicine.
"Теперь ясно, что в микробиоме кишечника пациентов, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями, происходят серьезные нарушения и что эти изменения могут начаться за много лет до появления симптомов и постановки диагноза сердечно-сосудистого заболевания. Эти изменения микробиома не объясняются медикаментозным лечением", - говорит Педерсен.
Основное ограничение исследований заключается в том, что исследователи сообщают об ассоциациях, а не о причинно-следственных объяснениях своих наблюдений. Однако Педерсен подчеркивает, что за последнее десятилетие ряд экспериментов на клетках и животных по изучению специфических соединений, вырабатываемых микробиомом, таких как те, которые были выявлены в настоящем исследовании, продемонстрировали, что дисбаланс микробиома кишечника может играть определенную роль в развитии сердечных заболеваний.
"Эксперименты на людях и грызунах показали, что дисбаланс микробиома кишечника на разных стадиях развития сердечных заболеваний может быть изменен и частично восстановлен путем употребления в пищу более растительной и энергетически контролируемой диеты, отказа от курения и соблюдения ежедневных физических упражнений. Пришло время перевести накопленные данные о роли микробиома кишечника в более целенаправленные инициативы в области общественного здравоохранения в попытках предотвратить или отсрочить заболеваемость и смертность от сердечных заболеваний", - убеждён Педерсен.
Предыдущие анализы микробиома и метаболома, ученые изучающие неинфекционные заболевания, уделяли мало внимания основным факторам, ограничивающим результаты исследования, таким как общие, преморбидные и сопутствующие заболевания или полифармация (одновременное назначение нескольких лекарственных средств). В данном исследовании, в контексте ишемической болезни сердца (ИБС), мы использовали дизайн исследования, который повторяет начало заболевания, эскалацию и ответ на лечение с течением времени, отражая долгосрочное исследование, которое в противном случае было бы трудно провести, учитывая длительный характер патогенеза ИБС. Мы набрали 1241 европейца среднего возраста, включая здоровых людей, людей с дисметаболическими заболеваниями (ожирение и диабет 2 типа), но без явного диагноза ИБС, и людей с ИБС на трех различных клинических стадиях - острый коронарный синдром, хроническая ИБС и ИБС с сердечной недостаточностью - и охарактеризовали их метагеном кишечника и метаболом сыворотки крови и мочи.
Мы обнаружили, что около 75% особенностей микробиома и метаболома, которые отличают людей с ИБС от здоровых людей после корректировки на влияние лекарств и образа жизни, присутствуют у людей с дисметаболизмом, что позволяет предположить, что основные изменения микробиома и метаболома кишечника могут начаться задолго до клинического начала ИБС. Далее мы классифицировали сигнатуры микробиома и метаболома, связанные с продромальным дисметаболизмом, специфичным для ИБС в целом или для каждого из трех ее подтипов, а также связанные с эскалацией или деэскалацией ИБС. Дискриминантный анализ, основанный на специфических особенностях микробиома и метаболома ИБС, позволил лучше отличить людей с ИБС от здоровых людей или метаболически сопоставимых людей по сравнению с обычными маркерами риска, что указывает на патофизиологическую значимость этих особенностей.
Сложные заболевания, такие как ишемическая болезнь сердца (ИБС), часто являются многофакторными, вызванными множеством основных патологических механизмов. Для изучения многофакторной природы ИБС мы провели комплексное клиническое и мультиомное профилирование, включая метаболомику сыворотки крови и данные микробиома кишечника, 199 пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС), набранных из двух крупных израильских больниц, и подтвердили эти результаты в географически отличной когорте. У пациентов с ОКС метаболом сыворотки крови и микробные сигнатуры кишечника отличались от контрольных лиц, а также были обеднены ранее неизвестным видом бактерий семейства Clostridiaceae.
Этот вид бактерий был связан с уровнями нескольких циркулирующих метаболитов у контрольных лиц, некоторые из которых ранее были связаны с повышенным риском развития ИБС. Было установлено, что метаболические отклонения у пациентов с ОКС зависят от конкретного человека в отношении их возможного генетического или экологического происхождения, а также коррелируют с клиническими параметрами и сердечно-сосудистыми исходами. Более того, метаболические отклонения у больных ОКС, связанные с микробиомом и диетой, в меньшей степени наблюдались и у контрольных лиц с нарушением обмена веществ, что позволяет предположить участие этих отклонений в более ранних стадиях дисметаболизма, предшествующих клинически выраженной ИБС. Наконец, основанная на метаболомике модель индекса массы тела (ИМТ), созданная на когорте лиц, не страдающих ИБС, предсказала более высокий, чем на самом деле, ИМТ при применении к пациентам с СКВ, а избыточный ИМТ независимо коррелировал как с сахарным диабетом (СД), так и с тяжестью ОКС, определяемой по количеству вовлеченных сосудов. Эти результаты подчеркивают полезность метаболома сыворотки крови для понимания основы гетерогенности факторов риска при ИБС.
