Противоопухолевый препарат под названием TLD1433, содержащий рутений, который прошел вторую фазу испытаний для лечения таких заболеваний, как немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря, в настоящее время перепрофилируется для лечения бактериальных инфекций.
Глубокие инфекции трудно поддаются лечению, потому что антибиотики с трудом проникают достаточно глубоко в ткани, блокируются защитными биопленками, которые образуют бактерии, и плохо работают в среде с низким содержанием кислорода. Направляя ультразвук на TLD1433, исследователи превратили препарат в соносенсибилизатор, нацеленный на бактериальную ДНК, который генерирует большое количество форм кислорода в местах глубоко укоренившихся бактериальных инфекций, вызывающих гипоксию, тем самым нарушая жизненно важные функции бактерий и убивая их. Согласно результатам, опубликованным в Journal of the American Chemical Society, активируемый ультразвуком TLD1433 был высокоэффективен в уничтожении бактерий в мышиной модели пневмонии, устойчивой к антибиотикам, и в образцах легочной жидкости, взятых у пациентов.
Уже известна фотодинамическая терапия, при которой свет активирует препараты, убивающие бактерии, но этот подход в значительной степени ограничен поверхностным проникновением в ткани. Поэтому исследователи экспериментировали с сонодинамической терапией, которая использует ультразвук для более глубокой активации. Ранее эта технология не получила широкого распространения из-за отсутствия целенаправленных соносенсибилизаторов. Авторы исследования нашли возможное решение в противоопухолевом препарате TLD1433 и использовали ультразвук, который может проникать в глубокие ткани, для активации TLD1433 и оптимизировали интенсивность ультразвука, чтобы максимально увеличить выработку молекул, убивающих бактерии.
Следующая проблема, с которой сталкивается большинство антибактериальных препаратов, это бактерии, скрытые в биопленках, которые создают гипоксическую среду, препятствующую воздействию антибиотиков. Чтобы преодолеть это, исследователи разработали комплекс рутений-TLD1433, который действовал как катализатор, обнаруживая перекись водорода в очаге инфекции и выделяя кислород, что обеспечивало высокую антибактериальную эффективность. TLD1433 связывалась с бактериальной ДНК, тем самым обеспечивая локализованное окислительное повреждение важной внутриклеточной мишени.
Ученые протестировали комбинацию комплекса и ультразвука в трех различных экспериментах: на P. aeruginosa, распространенной причине пневмонии, и ее защитных биопленках, выращенных в лаборатории; на мышах с пневмонией, вызванной этой бактерией; и на образцах жидкости, взятых у пациентов с легочными инфекциями. Исследователи обнаружили, что при воздействии ультразвука препарат вырабатывает более чем в 14 раз больше активных форм кислорода, убивающих бактерии, что превосходит эффективность многих коммерческих соносенсибилизаторов. Препарат проникал через ткани толщиной около 10 сантиметров, что позволяло ему воздействовать на глубокие инфекции легких, в отличие от традиционной фотодинамической терапии, которая может проникать в ткани всего на 1 сантиметр.
У мышей с тяжелой пневмонией эта терапия привела к 100% выживаемости и почти полному уничтожению бактерий в легких в течение шести дней. Она была столь же эффективной при уничтожении бактерий в образцах от пациентов. Исследователи полагают, что эти результаты могут проложить путь к новому неинвазивному лечению устойчивых к антибиотикам и глубоких легочных инфекций, сочетающему рутениевый комплекс с сонодинамическим механизмом действия. Несмотря на многообещающий эффект, этот метод лечения все еще требует дальнейшего тестирования на животных моделях и в клинических испытаниях, чтобы оценить его долгосрочную безопасность, прежде чем приступить к широкому клиническому применению.
