Миллионы людей во всем мире периодически или хронически страдают от заболеваний, связанных с кишечником, таких как синдром раздраженного кишечника (СРК), гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) и гастроэнтерит.
Поэтому раскрытие физиологических и биологических процессов, которые способствуют здоровью кишечника, может быть очень ценным, поскольку это может помочь разработать более эффективные меры для профилактики и лечения этих заболеваний. Известно, что прохождение пищи, жидкостей и отходов жизнедеятельности через кишечник координируется различными взаимодействующими системами организма, включая мышцы стенок кишечника, нейроны желудочно-кишечного тракта и гормоны. Все большее число исследований также посвящено изучению решающего вклада кишечного микробиома.
Исследователи из Бостонской детской больницы недавно провели исследование, направленное на лучшее понимание того, как эти кишечные микробы взаимодействуют со специфическими половыми гормонами и нервными клетками, которые управляют движением мышц в кишечнике. Их статья, опубликованная в журнале Nature Neuroscience, раскрывает ранее неизвестный механизм, посредством которого кишечные микробы воздействуют на периферическую нервную систему, регулируя здоровое функционирование пищеварительного тракта. "Толстая кишка - это орган, в котором сходится множество различных систем организма, включая гормоны, бактерии, иммунные клетки и нервы", - говорит старший автор статьи Минакши Рао. "Чтобы понять, как эти системы взаимодействуют друг с другом, регулируя скорость перемещения веществ по толстой кишке (т.е. перистальтику), мы использовали несколько подходов".
Чтобы изучить взаимодействие между кишечными микробами, гормонами и нервными клетками, Рао и ее коллеги провели серию экспериментов на мышах. Исследователи значительно сократили количество микроорганизмов в кишечнике мышей, используя антибиотики, и затем наблюдали за кишечной перистальтикой, измеряя при этом уровень андрогенов. "Мы использовали иммуногистохимию, чтобы найти различные типы нейронов и ненейронных клеток, которые реагируют на такие гормоны, как тестостерон, для определения влияния антибиотиков как на уровень гормонов, так и на перистальтику, на модели генетически модифицированных мышей, у которых мы могли бы сделать различные типы клеток невосприимчивыми к тестостерону, чтобы узнать, какие из них являются чувствительными к действию тестостерона, что наиболее важно для этого сигнального механизма", - объяснила Рао. "Мы обнаружили, что передача сигналов андрогенами к энтеральным нейронам и спинномозговым афферентным нейронам необходима для нормального кишечного транзита у мышей и зависит от микробиома".
Подавление микробиоты антибиотиками приводило к снижению экспрессии рецепторов андрогенов в нейронах кишечника, снижению уровня тестостерона в сыворотке крови и нарушению моторики. Андрогены были необходимы для того, чтобы антибиотики влияли на транзит и частично достаточны для устранения нарушений моторики. Энтеральные нейроны усиливают регуляцию андрогенных рецепторов при половом созревании параллельно со сдвигами в фекальном бактериальном ферменте бета-глюкуронидазе (GUS), который может расщеплять стероидные глюкурониды у мышей и людей. Внутрикишечного введения фермента GUS, который, как было установлено, метаболизирует глюкурониды андрогенов, было достаточно для восстановления нейрональной андрогенной сигнализации у мышей с истощенным микробиомом. Таким образом, реактивация кишечными микробами выделяемых организмом андрогенов с помощью фермента GUS представляет собой динамическое взаимодействие микроорганизмов и хозяина, которое необходимо для поддержания гомеостаза периферической нервной системы.
В серии последующих экспериментов исследователи ввели идентифицированный ими микробный фермент в толстую кишку мышей с истощенным кишечным микробиомом. Примечательно, что они обнаружили, что этот фермент восстанавливает передачу сигналов андрогенов между нервными клетками, которые регулируют движения кишечника, что указывает на его терапевтический потенциал. Данное исследование может улучшить понимание биологических механизмов, с помощью которых кишечные микробы способствуют здоровому функционированию кишечника. Кроме того, Рао и ее коллеги смогли обнаружить новую многообещающую терапевтическую мишень для лечения заболеваний кишечника, которая должна быть дополнительно оценена в будущих исследованиях.
"Уже давно стало очевидно, что антибиотики вызывают дисфункцию пищеварительного тракта, но лежащие в его основе механизмы не были ясны", - сказала Рао. "Наша работа продвигает это понимание, показывая, что регуляция периферической нервной системой функций органа — в данном случае двигательной активности толстой кишки — регулируется воздействием бактериального метаболизма на половые гормоны. Это не только определяет механизм, с помощью которого нервная система напрямую регулируется кишечными бактериями, но и показывает, что уровень циркулирующих половых гормонов в организме хозяина также зависит от активности бактерий. Наши результаты показывают, что короткие курсы антибиотиков широкого спектра действия, которые обычно используются в клинической и ветеринарной медицине, могут нарушать не только нервную функцию, но и передачу сигналов половых гормонов по всему организму", - добавила Рао. "Они также могут объяснить, почему у пациентов часто развиваются такие расстройства, как СРК, после перенесенной инфекции или применения антибиотиков".
