Связь между кишечными микробами и психическим здоровьем может привести к широкомасштабным испытаниям пробиотических препаратов.
Эндрю Мозесон много лет страдал от тяжелой депрессии. “Иногда я не мог встать с постели. У меня были длительные периоды безработицы и какое-то время я жил в своей машине”. Он изо всех сил пытался найти облегчение, но ничего не помогало. “Я пробовал лекарства, физические упражнения, волонтерство, психоделики. Я читал книги о счастье, о депрессии”, - говорит он. “Все это немного помогало, но депрессия все равно оставалась”. Затем, весной 2023 года, он нашел клиническое исследование, которое изменило его жизнь.
В исследовании принимали участие люди с клинической депрессией, которые, как и Мозесон, не смогли добиться успеха с помощью существующих лекарств. Оно включало трансплантацию фекальной микробиоты (ТФМ), при которой кал здорового донора переносится в желудочно-кишечный тракт реципиента для восстановления здорового баланса кишечных бактерий. Процедура оказалась эффективной не для всех, кто принимал участие в исследовании, но для Мозесона результаты были впечатляющими и они появились быстро. “Примерно через неделю я почувствовал себя лучше”, - рассказывает он. “Я почувствовал, что мой мозг словно обновился".
Два года спустя Мозесон все еще принимает ранее назначенные ему лекарства. “Мой врач не хочет, чтобы я прекращал принимать антидепрессанты”, - говорит он. “Есть мнение, что эта пересадка может улучшить действие антидепрессантов”. Каким бы ни был механизм, изменения кажутся кардинальными. “Я чувствую себя здоровым”, - говорит Мозесон.
Многочисленные психиатрические и неврологические заболевания связаны с нарушениями в микробиоте кишечника людей — сообществе из триллионов микроорганизмов, которые симбиотически живут в желудочно-кишечном тракте. Это всего лишь корреляции, но исследования на грызунах демонстрируют убедительные доказательства причинно-следственной связи, а другие исследования на животных указывают на множество путей, по которым микробиота взаимодействует с мозгом.
Опыт Мозесона и других, подобных ему, дает предварительные доказательства того, что лечение на основе микробиоты может быть полезным для людей с расстройствами настроения, такими как депрессия и тревога. Процедура не обязательно должна заключаться в пересадке кала — хорошие результаты также наблюдались при применении пробиотиков (видов или штаммов микроорганизмов, которые оказывают благотворное влияние на микробиоту) и диеты. Но как эти вмешательства работают, неясно. Только после проведения крупномасштабных испытаний на людях, включая изучение механизмов, исследователи смогут сказать, какие микробы работают, в каких условиях, у каких людей и при каких обстоятельствах.
Исследование, в котором участвовал Мозесон, проводила Валери Тейлор, психиатр из Университета Калгари в Канаде. Тейлор заинтересовалась микробиотой кишечника после того, как к ней обратились два человека с биполярным расстройством. “Они долгое время были очень больны и ничто не помогало; оба принимали антибиотики, и их симптомы полностью изменились”, - говорит Тейлор. Они спросили ее, есть ли связь. “Я понятия не имела, но собиралась попытаться выяснить”. Примерно в то же время, в 2016 году, были опубликованы два исследования, которые показали, что трансплантация фекалий от человека, страдающего депрессией, грызунам вызывает у животных поведение, похожее на депрессию. “Это было действительно интересно”, - рассказывает Тейлор. “Мы совсем не так думали о психических заболеваниях, как о чем-то, что может передаваться так же, как корь”.
Одно из исследований было проведено Джоном Крайаном, нейробиологом из Университетского колледжа Корка в Ирландии, и его коллегами, которые изучали влияние кишечной микробиоты при состояниях, связанных со стрессом, таких как депрессия и тревога. Они изучили небольшую выборку людей, страдающих депрессией, и обнаружили, что у них есть микробные сообщества, которые отличаются от сообществ здоровых людей. Но это была всего лишь ассоциация. “Чтобы доказать причинно-следственную связь, мы хотели знать, если мы возьмем этот микробиом и поместим его в организм здоровой крысы, произойдет ли что-нибудь?”, - говорит Крайан. “И о чудо, это произошло”.
Крысы, которым пересадили фекалии от людей, страдающих депрессией, проявляли ангедонию (отсутствие интереса и удоволетворенности) и тревожное поведение, а также имели измененный метаболизм триптофана, предшественника биомолекул, таких как нейромедиатор серотонин. Люди получают триптофан из своего рациона, потому что организм его не вырабатывает, а кишечные микробы помогают ему усваиваться. Второе исследование, проведенное группой исследователей из Медицинского университета Чунцина в Китае, показало тот же результат на мышах и также отметило метаболические изменения.
В декабре 2023 года Крайан и его коллеги показали, что симптомы, испытываемые людьми с социальным тревожным расстройством, могут аналогичным образом передаваться грызунам при пересадке фекалий. Мыши, которым была проведена трансплантация, показали нормальное поведение во время ряда тестов на депрессию и тревожность, но проявили повышенную чувствительность к социальному стрессу. Это сопровождалось изменениями в иммунной функции и в системе окситоцина, которая играет решающую роль в социальном поведении. “Такая же схема трансплантации фекальной микробиоты животным была применена при аутизме и психозах”, - комментирует Виктория Николова, психиатр из Королевского колледжа Лондона.
Эти исследования вдохновили Тейлор и ее коллег на попытку применить полученные результаты к терапии людей. “Нам стало очень интересно, если можно было "трансплантировать заболевание" таким образом, можно ли сделать все наоборот?”, - вспоминает Тейлор. Их первое исследование, которое, по словам Тейлор, должно быть опубликовано позднее в этом году, было посвящено биполярному расстройству. Тейлор решила, что если они смогут добиться прогресса в лечении состояния, которое, как правило, считается генетически обусловленным и трудно поддающимся лечению, это должно сработать и при других расстройствах. И если что-то и должно сработать у людей, думала она, так это всесторонние изменения микробиоты, вызванные ТФМ, в отличие от внесения изменений в нее путем добавления нескольких штаммов микроорганизмов. “Нам нужна была фекальная трансплантация, чтобы увидеть, что происходит, когда все полностью меняется”, - рассказывает Тейлор. “Мы подумали, что если ничего не увидим, то не будем проводить пробиотическую терапию, потому что она, вероятно, тоже не сработает”.
Полученные на данный момент результаты убедили исследователей продолжать работу. На разных стадиях завершения находятся еще три исследования: два из них посвящены депрессии, в том числе то, в котором участвовал Мозесон, и одно - обсессивно-компульсивному расстройству. Ученые также планируют провести еще одно исследование, посвященное синдрому дефицита внимания и гиперактивности.
Одним из недостатков ТФМ является то, что она практически не помогает определить, какие микробы ответственны за положительный эффект. В конечном счете, можно было бы разработать более целенаправленные методы лечения, такие как пробиотики, но испытания трансплантации могут показать, стоит ли этим заниматься. Несколько небольших исследований пробиотиков для лечения депрессии показали положительный эффект. В 2021 году Николова и ее коллеги опубликовали метаанализ семи таких исследований. В пяти исследованиях пробиотики использовались в дополнение к стандартным методам лечения, в то время как в двух исследованиях они использовались в качестве самостоятельной терапии. Анализ показал, что пробиотики, известные как психобиотики, при таком применении эффективны в качестве дополнения, но не при самостоятельном применении. “На данный момент имеются убедительные доказательства в пользу использования психобиотиков в качестве дополнительной терапии”, - говорит Вольфганг Маркс, диетолог-психиатр из Университета Дикина в Джилонге, Австралия. “Это что-то, что может дополнять, а не заменять стандартную медицинскую помощь”.
В 2023 году Николова и ее коллеги опубликовали результаты пилотного исследования с участием 49 человек, страдающих депрессией, у которых ранее наблюдался лишь частичный ответ на антидепрессанты. Половина участников в дополнение к своим лекарствам в течение восьми недель получала пробиотик широкого спектра действия. В этой группе наблюдалось более значительное снижение симптомов депрессии и тревоги по сравнению с группой, принимавшей плацебо. “То, что мы обнаружили, оказалось лучше, чем ожидалось, с точки зрения клинической эффективности”, - рассказала Николова.
Исследователи также изучали, можно ли использовать изменения микробиоты с помощью диеты для улучшения психического здоровья. Исследование, опубликованное в 2017 году группой ученых из Австралии, показало, что применение средиземноморской диеты уменьшает симптомы у людей, страдающих депрессией. “Изменения в рационе питания влияют на микробную экосистему в целом”, - отмечает Маркс, отчасти потому, что в ней появляется много соединений, которыми питаются микробы, известных как пребиотики. Хотя “психобиотики могут быть более целенаправленным подходом, диета может предложить более широкий спектр способов поддержания психического здоровья”, - говорит он.
Несмотря на эти предварительные доказательства того, что вмешательства, основанные на микробиоте, могут влиять на расстройства настроения, остается неясным, как они это делают. Исследования на животных показывают, что между кишечником и мозгом существуют двусторонние каналы связи, и они делятся на четыре основные категории. Во-первых, микробиота кишечника влияет на иммунную систему. Во-вторых, микробы в кишечнике взаимодействуют с сетью, образованной гипофизом и надпочечниками, выделяющими гормоны, и гипоталамусом - осью, которая называется гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой осью (HPA). Ось HPA контролирует реакцию на стресс, в основном за счет выработки гормона стресса кортизола. В-третьих, микробы также взаимодействуют посредством блуждающего нерва, который соединяет кишечную нервную систему (сеть нейронов, выстилающих кишечник) с мозгом.
И, наконец, метаболиты, вырабатываемые микробами, могут взаимодействовать с мозгом различными путями. Некоторые из них поступают через нервную систему кишечника; другие, такие как короткоцепочечные жирные кислоты, могут проникать в кровоток и, преодолевая гематоэнцефалический барьер, попадать непосредственно в мозг. Некоторые метаболиты влияют на синтез других молекул, действующих в головном мозге, таких как нейромедиаторы и факторы роста. “Есть очень веские доказательства в поддержку всех этих механизмов”, - говорит Николова. Эта сеть проводящих путей в совокупности называется осью кишечник–мозг, но в настоящее время мало что известно о ее относительной важности при заболеваниях человека. “Вопрос в том, какие пути активируются при каких расстройствах, в каком относительном значении, на каком этапе жизни?” - говорит Крайан.
В феврале Николова и ее коллеги опубликовали последующее исследование, в котором они исследовали возможные механизмы, но оно оказалось неубедительным. Исследователи собрали образцы кала и крови для анализа состава микробиоты и маркеров воспаления. Они не обнаружили никакого влияния на циркулирующие цитокины, передающие иммунные сигналы, или на нейротрофический фактор головного мозга (BDNF), фактор роста, участвующий в выживании нейронов, который, как предполагают некоторые исследования, связан с микробиотой и мозгом. В нескольких предыдущих исследованиях также не удалось выявить изменений в уровнях цитокинов. Все исследования, кроме одного, не выявили существенного влияния на BDNF.
Проблема может заключаться в том, что, поскольку на микробиоту влияет так много факторов, любое воздействие пробиотиков на биомаркеры, такие как иммунные молекулы, не учитывается в небольших выборках. “Что нам нужно сделать дальше, так это провести крупномасштабные клинические испытания, в ходе которых мы изучим механизмы”, - говорит Николова. “Таким образом, мы сможем получить сигнал, превосходящий фоновый шум”.
Просто протестировать всех возможных кандидатов не реально. Исследователи пока не до конца понимают, что представляет собой здоровая микробиота, и у них нет полного каталога кишечных микробов человека. Более приемлемый подход - попытаться понять, как работают пробиотики. В исследовании, проведенном Николовой и ее коллегами, наиболее заметным изменением в микробиоте участников было увеличение количества бактерий Bacillus, что коррелировало с уменьшением симптомов тревоги. Как правило, изменения были временными. Например, микробное разнообразие было значительно выше у людей, получавших пробиотики, чем в группе плацебо через четыре недели, но не через восемь. Однако симптомы продолжали улучшаться, что позволяет предположить, что польза может зависеть не только от изменений в составе микробиоты. “Это говорит нам о том, что это не единственный способ воздействия [пробиотиков]”, - отмечает Николова.
Исследователи теперь понимают, что изучения только изменений в составе микробиоты будет недостаточно, чтобы понять, как психобиотики влияют на настроение. “То, что они есть, интересно, но на самом деле важно то, что они делают”, - говорит Крайан. Одним из источников неопределенности является то, что микробиота обладает функциональной избыточностью, то есть различные микробы могут выполнять одну и ту же роль. “Если один вид исчезнет, другой может взять на себя его функции”, - поясняет Николова. “Таким образом, речь идет не только о том, чего не хватает, но и о том, нарушена ли функция”.
Для понимания всего этого потребуются исследования, в ходе которых будет отслеживаться как можно больше биомаркеров, включая иммунные маркеры, гормоны, нейромедиаторы и многочисленные метаболиты, такие как короткоцепочечные жирные кислоты и факторы роста. Методы мультиомики, которые анализируют активность генов, белков, метаболитов и многое другое, позволяют проводить такой глубокий анализ. Когда-то эти методики были непомерно дорогими, но снижение затрат делает их доступными для большего числа исследователей. В ходе испытаний также необходимо будет учитывать другие факторы, которые могут влиять на микробиоту и психическое здоровье, такие как образ жизни, диета и генетика. “Нам нужны крупномасштабные лонгитюдные исследования на протяжении всей жизни в сочетании с визуализацией мозга и другими показателями биомаркеров, которые позволят нам по-настоящему понять ситуацию”, - говорит Крайан.
Еще одна сложность заключается в том, что исследователи еще не до конца понимают, как взаимодействуют психиатрические препараты и пробиотики. Пробиотики могут усиливать действие антидепрессантов. С другой стороны, если пробиотики действуют по другому механизму, они могут оказывать различное воздействие на эти лекарства. Многие распространенные антидепрессанты нацелены на серотонин и некоторые исследования показали, что пробиотики могут усиливать синтез серотонина. Это может позволить пробиотикам усиливать действие лекарств, таких как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), и сделать их полезным дополнением к традиционной терапии. По словам Николовой, пробиотики также могут улучшить самочувствие, смягчая побочные эффекты, вызванные воздействием лекарств на микробиоту.
Однако также возможно, что пробиотики оказывают аддитивное действие. Снижение уровня нейромедиаторов дофамина и норадреналина связано с депрессией и тревожностью, но СИОЗС никак не влияют на это. Это может частично объяснить, почему люди с тревожным типом депрессии обычно не так хорошо реагируют на антидепрессанты. Пробиотик, который Николова и ее коллеги использовали в своем испытании, включал в себя бактерии, продуцирующие дофамин и норадреналин, что повышает вероятность того, что наблюдаемые ими положительные эффекты были обусловлены воздействием на механизмы, отличные от механизмов, используемых существующими лекарствами участников.
Для использования данных о микробиоте в диагностических целях исследователям потребуется картина изменений микробиоты с более высоким разрешением. В 2021 году Николова и ее коллеги опубликовали мета-анализ изменений микробиоты, связанных с психиатрическими диагнозами. Они обнаружили, что, хотя увеличение количества провоспалительных бактерий и снижение количества некоторых противовоспалительных бактерий были связаны с депрессией, тревогой, биполярным расстройством и шизофренией, различия не были существенными для разных состояний.
Такое более глубокое понимание может быть даже использовано для прогнозирования. “Мультиомические подходы начинают давать представление о функциональных закономерностях, которые могут предсказать реакцию на лечение или риск заболевания”, - говорит Маркс. “Теоретически, в один прекрасный день мы могли бы персонализировать психиатрическую помощь, основываясь на микробиологическом и метаболическом профиле человека”, - отмечает он. Но этот день еще не наступил, говорит Маркс, потому что “большинство результатов не подтверждаются в больших клинических группах”.
Исследователи изо всех сил пытаются профинансировать крупномасштабные испытания на людях. “Основная проблема в том, что вы можете продавать пробиотики без каких-либо доказательств, рентабельность намного ниже, чем в фармацевтике, поэтому стимулов для этого нет”, - говорит Крайан. “Как ученому, мне нужно больше доказательств, но для этого требуется финансирование из благотворительных или правительственных источников, мы не можем полагаться в этом на промышленность”.
Исследователи, а также люди с расстройствами настроения сходятся во мнении, что это того стоит. Мозесон благодарен лечению, которое ему так помогло. “Об этом должны знать все”, - считает он. Его опыт изменил его отношение к своей депрессии. “Долгое время мне было стыдно за свои чувства, но после трансплантации я начал думать о своей депрессии по-другому, понимая, что это не я, а мои бактерии”, - говорит он. - "Я начал думать о себе не просто как о личности, а скорее как о биологической коллекции”.
