Терапия на основе фекальной микробиоты становится все более распространенной в лечении инфекции Clostridioides difficile.
Практика передачи донорского кала реципиенту с терапевтической целью восходит к IV веку Китая, где «желтый суп» (т.е. фекальная кашица человека) использовался для лечения пациентов с тяжелой диареей и пищевыми отравлениями. Первая «современная» терапия на основе трансплантации фекальной микробиоты (ТФМ) датируется 1958 годом, когда фекальные клизмы были использованы для лечения четырех пациентов с псевдомембранозным колитом, вероятно, вызванным C. difficile.
Угроза распространения инфекции C. difficile (CDI) и ее бремя для систем здравоохранения стали более очевидными в 2000-х годах, что совпало с увеличением частоты рецидивов заболевания. Это позволило привлечь внимание к полезности ТФМ и первое рандомизированное контролируемое исследование этой терапии, проведенное в 2013 году ван Нудом и коллегами, показало, что введение донорского стула пациентам с рецидивирующей CDI дало 94% излечения по сравнению с теми, кто получал только ванкомицин.
Сегодня прием антибиотиков остается одним из наиболее значимых факторов риска развития CDI. Антибиотики приводят к нарушению микробиома кишечника или дисбиозу, вызывая критическую потерю микробиоты, содержащей ферменты, метаболизирующие желчные соли, необходимые для подавления роста C. difficile. Фидаксомицин и пероральный ванкомицин являются основными методами лечения CDI. Однако ТФМ зарекомендовала себя как безопасная и эффективная альтернатива для пациентов с двумя и более рецидивами CDI, при этом частота излечения составляет от 70 до 90%.
В начале этого года Американская гастроэнтерологическая ассоциация (AGA) опубликовала первое комплексное руководство по применению ТФМ при заболеваниях желудочно-кишечного тракта. В этой статье рассказывается о том, когда и для кого следует применять ТФМ, какие традиционные и коммерческие ТФМ доступны, а также о возможных будущих направлениях терапии.
Когда следует применять ТФМ
Всего в руководстве AGA содержится семь рекомендаций, все из которых являются условно-рекомендательными с низкой или очень низкой степенью надежности доказательств. Первая рекомендация предлагает использовать ТФМ у иммунокомпетентных взрослых с рецидивирующей CDI после второго рецидива (т.е. третьего эпизода CDI) после стандартной антибиотикотерапии фидаксомицином или ванкомицином. Пациенты, которым более ранняя профилактика с помощью ТФМ может принести пользу, включают пациентов, выздоровевших от тяжелой или запущенной CDI, или CDI, которые более рефрактерны к стандартному лечению. Пациенты, получающие хроническую супрессивную антибиотикотерапию и/или нуждающиеся в частых курсах антибиотиков, должны быть тщательно проанализированы, прежде чем приступать к ТФМ, поскольку воздействие антибиотиков может снизить эффективность ТФМ.
Во-вторых, обычная ТФМ может применяться у пациентов с легкой и умеренной иммуносупрессией при рецидивирующей CDI. Эта рекомендация основана на данных 25 обсервационных исследований, включавших пациентов со злокачественными опухолями (n = 84), воспалительными заболеваниями кишечника (n = 461), трансплантацией солидных органов (n = 115) и гетерогенную популяцию с различными типами иммунокомпромисса (n = 500), которым назначалась обычная ТФМ. Примечательно, что пациенты с тяжелой иммуносупрессией часто исключались из исследования, в результате чего AGA рекомендовала не применять ТФМ у таких пациентов. Тяжелая иммуносупрессия включает пациентов, получающих цитотоксическую терапию по поводу солидных или гематологических злокачественных опухолей, трансплантацию костного мозга (во время нейтропении), любую нейтропению и пациентов с тяжелым первичным иммунодефицитом.
Несколько руководств по CDI, в том числе в США и Европе, сходятся в том, что рекомендуют традиционную ТФМ иммунокомпетентным пациентам с двумя и более рецидивами CDI в анамнезе. AGA также предлагает выборочно использовать традиционную ТФМ в качестве вспомогательного лечения для взрослых, госпитализированных с тяжелой или осложненной CDI, которые не отвечают на стандартную терапию.
Однако традиционная ТФМ остается сложной задачей с точки зрения регулирования. В США и Канаде традиционная ТФМ считается биологическим препаратом. В Великобритании она считается лекарственным средством, в то время как в других странах Европейского союза обычная FMT регулируется как тканевая терапия. Китай, Финляндия и Индия - страны, где ТФМ не регулируется. Использование традиционной ТФМ в клинических и исследовательских условиях по-прежнему сопряжено с рядом препятствий.
Коммерческие продукты для ТФМ
В 2022 году FDA одобрило первый коммерческий продукт для ТФМ - Rebyota для ректального введения. Как и в обычных суспензиях кала для ТФМ, смесь микроорганизмов в донорском кале не определена. Однако препарат обеспечивает минимальную концентрацию Bacteroides, известного вида микроорганизмов, входящих в состав нормальной микробиоты. В исследовании фазы 3 он значительно снизил частоту рецидивов CDI (70,6% против 57,5%) по сравнению с плацебо среди иммунокомпетентных пациентов. Специальный анализ оценил безопасность и эффективность Ребиоты у пациентов с иммуносупрессией и показал, что у 79,5% и 73,5% пациентов с (n = 91) и без (n = 392) легкой и средней степенью иммунокомпрометирующего состояния, соответственно, не было рецидива CDI в течение 8 недель после лечения. Результаты по устойчивому клиническому успеху были схожими.
Препарат Vowst был одобрен FDA в 2023 году как первый коммерческий пероральный препарат для ТФМ при рецидивирующей CDI. Вауст содержит только донорские споры Firmicutes, преобладающего типа бактерий в микробиоте. У пациентов с тремя и более эпизодами CDI в течение года Вауст приводил к снижению частоты рецидивов через 8 недель по сравнению с плацебо (12,4% против 39,8%). В исследование фазы 3 были включены некоторые пациенты с ослабленным иммунитетом (29%). Однако необходимо провести дополнительные исследования, чтобы полностью понять воздействие препарата на эту группу населения, которая подвержена более высокому риску рецидива CDI. Учитывая ограниченность доказательств в пользу применения препаратов Ребиота и Вауст у пациентов с ослабленным иммунитетом, руководство AGA в настоящее время поддерживает их использование для лечения иммунокомпетентных пациентов.
Будущее ТФМ
ТФМ, которая когда-то была последним вариантом терапии, в настоящее время является рекомендованным стандартным методом лечения рецидивирующей CDI и пациентов, выздоровевших от тяжелой или осложненной формы заболевания. Точный механизм ТФМ остается несколько неясным. Какие именно микроорганизмы необходимы для заселения кишечной флоры, чтобы противостоять C. difficile, и нужны ли они вообще? Эффективность препарата Вауст позволяет предположить, что спорообразующий компонент микробиоты - это все, что требуется. Предполагается, что коммерческие продукты ТФМ будут более безопасными, чем обычная ТФМ, благодаря стандартизированному производству и, в некоторых случаях, более узкому спектру компонентов, содержащих только те организмы, которые необходимы для терапевтического эффекта.
Совсем недавно в рандомизированном контролируемом исследовании MATCH сравнивалась эффективность и безопасность капсулированной ТФМ с плацебо, назначаемой после успешного первоначального лечения антибиотиками рецидивирующей CDI, для профилактики последующей диареи и рецидивов CDI. Разницы в частоте рецидивов CDI или летальных исходов между пациентами, получавшими ТФМ (n = 76) и плацебо (n = 77), не было. На сегодняшний день ни в одном исследовании не проводилось сравнение обычной ТФМ с коммерческими продуктами, что необходимо для лучшего понимания потенциальных преимуществ и недостатков доступных продуктов ТФМ.
Тайна микробиоты кишечника остается загадкой. Сохраняется обеспокоенность по поводу проникновения патогенов, в том числе антибиотикорезистентных, кроме того, существуют неясные ассоциации между микробиотой кишечника и другими заболеваниями, такими как диабет и рак, которые могут представлять риск для будущего развития после проведения ТФМ. Угроза CDI по-прежнему велика.
Руководство AGA по ТФМ дает более четкие указания, когда ТФМ является эффективным методом терапии для предотвращения рецидивов в отдельных группах пациентов, уменьшая «неприятные ощущения», которые часто ассоциируются с этим лечением.
Список литературы:
- Barron M. Fecal microbiota transplants (FMT): Past, present and future. American Society of Microbiology. Feb. 9, 2024. Accessed Sept. 25, 2024. https://asm.org/Articles/2024/February/Fecal-Microbiota-Transplants-Past-Present-Future.
- Drekonja DM, et al. Clin Infect Dis. 2024;doi:10.1093/cid/ciae467.
- Four analyses of data for Rebyota (fecal microbiota, live-jslm), the first FDA-approved microbiome-based treatment for the prevention of recurrent C. difficile infection, presented at DDW 2023. https://ferringusa.com/?press=four-analyses-of-data-for-rebyota-fecal-microbiota-live-jslm-the-first-fda-approved-microbiome-based-treatment-for-the-prevention-of-recurrent-c-difficile-infection-presented. Published May 8, 2023. Accessed Sept. 25, 2024.
- Peery AF, et al. Gastroenterology. 2024;doi:10.1053/j.gastro.2024.01.008.
- Yadegar A, et al. Clin Microbiol Rev. 2024;doi:10.1128/cmr.00060-22.
