Список "приоритетных патогенов AMR", составленный ВОЗ, включает бактерии, представляющие наибольшую опасность для здоровья человека.
Список разделен на три ключевых приоритета: "Критический, высокий и средний", основанные на срочности и потребности в новых антибиотиках или новых терапевтических средствах. В группу "Критические" с наивысшим приоритетом входят бактерии, которые чрезвычайно резистентны к существующим антибиотикам, включая последние методы лечения. Эти бактерии представляют серьезную угрозу для больниц, особенно для пациентов, лечение которых связано с использованием медицинских приборов или хирургических процедур. Оппортунистическая бактерия Pseudomonas aeruginosa (Pa) является одним из трех наиболее приоритетных видов бактерий из списка ВОЗ "Critical".
Инфекция кровотока (ИК) определяется наличием жизнеспособного микроорганизма в кровотоке, который вызывает воспалительную реакцию. В отсутствие защитного иммунного ответа организма или соответствующего медицинского лечения ИК может в конечном итоге привести к сепсису. Сепсис является результатом широко распространенного воспаления во всем организме и может привести к тяжелой дисфункции органов и смерти. Глобальное бремя сепсиса трудно оценить количественно; однако в 2017 году, по оценкам ВОЗ, в мире было зарегистрировано 48,9 млн случаев и 11 млн смертей, связанных с сепсисом, что составило примерно 20% всех смертей в мире. Приобретенные в медицинских учреждениях ИК и сепсис являются частыми серьезными неблагоприятными событиями, которые происходят во время оказания медицинской помощи, особенно в отделениях интенсивной терапии. За последние 25 лет было доказано, что инфекции, вызванные грамотрицательными бактериями (GNB), включая Pa, являются основной причиной сепсиса (Curuţiu et al., 2013; Adamik et al., 2015). Pa был четвертым наиболее распространенным видом бактерий, вызывающим ИК с 1997 по 2016 год (Diekema et al., 2019).
При ИК резистентность к антибиотикам является основным фактором, определяющим клиническую невосприимчивость к лечению и прогрессирование до тяжелого сепсиса и септического шока. Исследования подтверждают, что Pa является одним из наиболее резистентных GNB, встречающихся в клинических условиях, и Pa является одним из наиболее вероятных GNB, которые будут обнаружены как пан-резистентные. AMR-инфекции часто приводят к более высокому риску летального исхода, чем чувствительные к антибиотикам патогены, и, несмотря на улучшение медицинской помощи, смертность, связанная с ИК Pa, остается существенно высокой. Фактически, на долю Pa приходится самый высокий уровень смертности среди распространенных ИК GNB.
Быстрое эмпирическое введение антибиотиков давно является краеугольным камнем лечения сепсиса. Однако существуют некоторые разногласия по поводу того, улучшает ли раннее назначение антибиотиков результаты лечения пациентов. Эмпирическое лечение может привести к субтерапевтической дозе или неправильному выбору антибиотика. Недостаточная дозировка антибиотиков может привести к возникновению AMR. Историческая зависимость и продолжающаяся практика быстрого эмпирического лечения является спорной и неэффективной для лечения сепсиса. Отсутствие доказательств эффективности эмпирического лечения антибиотиками и риск, который эмпирическое лечение может представлять для ухудшения AMR, подчеркивают необходимость других терапевтических стратегий для помощи в профилактике сепсиса.
Вакцинация может принести двойную пользу, предотвращая сепсис, вызванный бактериями AMR, и сдерживая рост и селекцию AMR из-за чрезмерного использования антибиотиков. Действительно, уже доказано, что вакцинация является ценным инструментом в борьбе с AMR. Иммунизация против Streptococcus pneumoniae привела к 59%-ному сокращению штаммов с множественной лекарственной резистентностью в период с 1999 по 2004 год (Kyaw et al., 2006). Кроме того, использование универсальной пневмококковой вакцины снизило среднее количество дней приема антибиотиков при пневмонии, вызванной Streptococcus pneumoniae, у детей в возрасте до 5 лет примерно на 11,4 миллиона дней в год (Laxminarayan et al., 2016).
Вакцинация представляет собой привлекательный вариант профилактики или снижения уровня AMR инфекций, вызываемых Pa. Исторически сложилось так, что разработка вакцин против Pa была сосредоточена на профилактике легочной инфекции у лиц с муковисцидозом из-за разрушительной заболеваемости и смертности, вызываемых Pa в этой популяции. В связи с эскалацией AMR, старением населения, а также в связи с более широким использованием иммуносупрессивных препаратов, потенциальная целевая популяция для вакцины против Pa значительно возросла. Кроме того, лица с повышенным риском заражения, например, проходящие хирургическое вмешательство или химиотерапию, а также действующие военнослужащие, представляют собой дополнительных потенциальных бенефициаров профилактической вакцины. В настоящее время не существует вакцины против Pa, одобренной для использования человеком, и следует отметить скудность исследований вакцин, посвященных исключительно профилактике ИК Pa.
Наш обзор выявил 159 исследований вакцин против Pa за последние 20 лет, и только 11 из них оценивали защиту от ИК Pa, используя модели внутрибрюшинного или внутривенного заражения. Действительно, разработка вакцин против Pa в подавляющем большинстве случаев была направлена на предотвращение или искоренение легочных инфекций, таких как те, которые возникают у людей с муковисцидозом. Хотя разработка вакцины для профилактики локализованных легочных инфекций Pa также будет очень ценной, ее разработка, вероятно, будет более сложной, поскольку вакциноопосредованная защита часто должна быть направлена на дыхательные пути, когда они являются местом проникновения патогена. Недавний успех вакцин на основе нуклеиновых кислот для предотвращения SARS CoV-2 может способствовать разработке вакцин против других респираторных патогенов (Abdelzaher et al., 2021), включая Pa.
Мы предполагаем, что разработка вакцины для профилактики ИК Pa или пневмонии в результате инвазивной инфекции может быть более простой, особенно если вакцинация проводится до начала инфекции. Доклинические исследования показывают, что вызванные вакциной опсонофагоцитарные антитела могут быстро уничтожить любые бактерии после их попадания в кровоток, предотвращая их дальнейшее распространение и развитие сепсиса или пневмонии. В этом сценарии идеальным может быть иммунный ответ, направленный против поверхностных белков Pa, таких как белки наружной мембраны, которые высоко консервативны среди клинических изолятов и повышаются Pa во время ИК. Такие ответы, вызванные вакциной, потенциально могут преодолеть иммунодоминантные или "маскирующие" антитела, направленные против О-антигена липополисахарида Pa, которые специфичны для серотипа и ослабляют защитные реакции (Divithotawela et al., 2021).
Проведенные исследования вакцин были ограничены моделями мышей, и дальнейшие исследования на других животных моделях и, в конечном итоге, испытания на людях будут иметь важное значение. Неудачи прошлых вакцин против Pa могут быть связаны с рядом факторов, включая отсутствие соответствующих моделей животных, использование неподходящих антигенов или адъювантов, а также недостаточное понимание защитного иммунитета против Pa. Однако в последние годы наблюдается значительный прогресс в решении этих проблем. Также очевидно, что вакцинация больных людей менее желательна, поскольку вакцинные реакции могут оказаться неспособными преодолеть иммунную супрессию или уничтожить Pa, уже колонизировавшие тяжелобольных пациентов (Rello et al., 2017). Эффективная вакцина против Pa, если ее заранее ввести группам высокого риска, значительно снизит заболеваемость и смертность, связанные с сепсисом, во всем мире, а также ограничит распространение AMR. К целевым группам могут относиться лица, проходящие трансплантацию, химиотерапию или хирургическое вмешательство, действующие военнослужащие, а также лица с диабетом, нейродегенеративными заболеваниями и другие, склонные к установке катетеров или развитию ран.
В целом, рост числа нозокомиальных инфекций, сложная эмпирическая антибиотикотерапия, связанная с сепсисом, и глобальный рост AMR диктуют необходимость создания универсальной вакцины Pa в ближайшем будущем. Большинство вакцин проходят путь от открытия до получения клинической лицензии в среднем за 10 лет. Если прогнозы в отношении AMR верны, мы не можем позволить себе ждать.
