Знаменательное решение может изменить лечение серповидно-клеточной анемии и β-талассемии, но технология является дорогостоящей.
Впервые в мире британский регулятор лекарственных средств одобрил терапию, использующую в качестве лечения инструмент редактирования генов CRISPR-Cas9. Это решение стало еще одной вехой в развитии биотехнологии, которая за десятилетие, прошедшее с момента ее открытия, была признана революционной. Терапия, получившая название Casgevy (Касгеви), будет направлена на лечение заболеваний крови - серповидно-клеточной анемии и β-талассемии. Серповидно-клеточная анемия может вызывать изнурительные боли, а люди с β-талассемией часто нуждаются в регулярных переливаниях крови. "Это знаковое разрешение, которое открывает возможности для дальнейшего применения CRISPR-терапии в будущем для потенциального лечения многих генетических заболеваний", - заявил Кей Дэвис, генетик из Оксфордского университета (Великобритания). Касгеви использует инструмент редактирования генов CRISPR, разработчики которого в 2020 году получили Нобелевскую премию по химии.
Одобрение Агентства по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения (MHRA) последовало за многообещающими результатами клинических испытаний, в которых тестировался однократный прием препарата, вводимого путем внутривенной инфузии. Терапия была разработана фармацевтической компанией Vertex Pharmaceuticals и биотехнологической компанией CRISPR Therapeutics.
В ходе испытаний лечения серповидно-клеточной анемии 29 из 45 участников наблюдались достаточно долго, чтобы можно было подвести промежуточные итоги. Касгеви полностью избавил 28 из них от изнурительных приступов боли в течение как минимум одного года после лечения. Исследователи также провели испытания препарата для лечения тяжелой формы β-талассемии, которая традиционно лечится переливанием крови примерно раз в месяц. В этом испытании 54 человека получали Касгеви, 42 из них участвовали в нем достаточно долго, чтобы можно было получить промежуточные результаты. Из этих 42 участников 39 не нуждались в переливании эритроцитов в течение как минимум одного года. У трех оставшихся участников потребность в переливании крови снизилась более чем на 70%.
Серповидно-клеточная анемия и β-талассемия вызываются ошибками в генах, кодирующих гемоглобин. При серповидно-клеточной болезни аномальный гемоглобин делает клетки крови неправильной формы и алгезивными, в результате чего они образуют сгустки, которые могут закупоривать кровеносные сосуды. Эти закупорки снижают поступление кислорода к тканям, что может вызывать приступы сильной боли. При β-талассемии мутации приводят к низкому уровню гемоглобина в крови, малому количеству эритроцитов и таким симптомам, как утомляемость, одышка и нарушения сердечного ритма.
Клиницисты применяют Касгеви путем забора стволовых клеток, продуцирующих кровь, из костного мозга людей, страдающих тем или иным заболеванием, и использования CRISPR-Cas9 для редактирования генов, кодирующих гемоглобин в этих клетках. Этот метод редактирования генов основан на использовании молекулы РНК, которая направляет фермент Cas9 к нужному участку ДНК, который фермент разрезает.
Когда Cas9 достигает гена, на который нацелен Касгеви, называемого BCL11A, он разрезает обе нити ДНК. BCL11A обычно предотвращает выработку одной из форм гемоглобина, которая образуется только у плода. Отключив этот ген, Касгеви высвобождает производство фетального гемоглобина, который не несет в себе тех же отклонений, что и гемоглобин взрослого человека у людей с серповидно-клеточной анемией или β-талассемией.
Прежде чем генные клетки будут введены в организм, человек должен пройти курс лечения, подготавливающий костный мозг к приему модифицированных клеток. После введения стволовые клетки дают начало эритроцитам, содержащим фетальный гемоглобин. Это облегчает симптомы заболевания за счет усиления снабжения тканей кислородом. "Пациентам может потребоваться не менее месяца пребывания в стационаре, пока обработанные клетки приживутся в костном мозге и начнут вырабатывать эритроциты со стабильной формой гемоглобина", - говорится в пресс-релизе MHRA.
У участников проводимых испытаний наблюдались такие побочные эффекты, как тошнота, утомляемость, лихорадка и повышенный риск инфицирования, однако особых проблем с безопасностью выявлено не было. MHRA и производитель следят за безопасностью технологии и опубликуют дальнейшие результаты. Одно из опасений, связанных с этим подходом, заключается в том, что CRISPR-Cas9 иногда может вносить непреднамеренные генетические изменения с неизвестными побочными эффектами.
"Хорошо известно, что CRISPR может приводить к ложным генетическим модификациям с неизвестными последствиями для обрабатываемых клеток", - говорит Дэвид Руэда, генетик из Имперского колледжа Лондона. "Прежде чем делать выводы, необходимо ознакомиться с данными полногеномного секвенирования этих клеток. Тем не менее, это заявление вселяет в меня осторожный оптимизм".
Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США рассматривает возможность одобрения препарата Касгеви, непатентованное название которого - Exa-cel, для лечения серповидно-клеточной анемии; в прошлом месяце состоялось совещание его советников, на котором обсуждалась эта терапия. Европейское агентство по лекарственным средствам также рассматривает возможность применения препарата для лечения обоих заболеваний.
Пока же эта терапия, скорее всего, останется уделом богатых стран с развитой системой здравоохранения. "Возможно, этот метод лечения будет нелегко распространить на страны с низким и средним уровнем дохода, поскольку он требует технологии получения стволовых клеток крови пациента, доставки генетического редактора в эти стволовые клетки и последующей реинъекции этих клеток", - говорит Саймон Уоддингтон, генетик из Университетского колледжа Лондона в интервью SMC. Это не "готовое" лекарство, которое можно легко ввести или принять в виде таблеток", - говорит он.
Даже там, где препарат получит одобрение, высокая стоимость Касгеви, скорее всего, ограничит круг тех, кто сможет им воспользоваться. "Проблема заключается в том, что эти методы лечения будут очень, очень дорогими, поэтому ключевое значение имеет способ сделать их более доступными во всем мире", - говорит Дэвис. Цена лечения в Великобритании еще не определена, но, по оценкам, она может составлять около 2 млн. долл. на одного пациента, что соответствует ценам на другие генные терапии.
"В настоящее время мы не установили прейскурантную цену для Великобритании и сосредоточены на работе с органами здравоохранения, чтобы как можно скорее обеспечить возмещение расходов и доступ к препарату для пациентов, имеющих на него право", - заявил представитель компании Vertex.
