Влияние взаимодействий белок-белок на исход вирусных инфекций (аннотация)
За последние два десятилетия (повторное) появление зоонозных вирусов [например, SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2, вирусов гриппа H1N1 и H5N1, вируса Эбола и вируса Зика] привело к разрушительным последствиям с точки зрения здравоохранения, экономики и общества.
Изменения в экологических и природоохранных факторах, демографических показателях и социально-экономическом поведении повысили риск распространения и (повторного) появления зоонозных вирусов. Поэтому крайне важно разработать профилактические и терапевтические меры, а также эпидемиологический надзор для смягчения последствий будущих вспышек.
Вирусы - это генетические паразиты, которые используют молекулярный механизм хозяина, применяя специфические белково-белковые взаимодействия (ББВ) между вирусом и хозяином, которые опосредуют критические шаги в репликации вируса и уклонении от иммунитета. Таким образом, ББВ являются основными мишенями для разработки терапевтических средств и вакцин. Однако их характеристика является актуальной, хотя и сложной задачей, которая в значительной степени выигрывает от интеграции вычислительных и экспериментальных подходов. В данном обзоре собраны девять статей, которые в совокупности используют экспериментальную и вычислительную информацию для описания важных биологических процессов, опосредованных ББВ вирус-хозяин.
Четыре статьи представляют обзор ББВ вируса-хозяина и их биологической роли, фокусируясь на конкретных белках хозяина, семействе вирусов или предоставляя более целостное представление. Chung и Song обобщают взаимодействие белков, экспрессируемых онкогенными гаммагерпесвирусами [например, вирусом Эпштейна-Барра, саркома-ассоциированным герпесвирусом Капоши и мышиным гаммагерпесвирусом 68 (MHV-68)] с поли (АДФ-рибоза) полимеразой 1 (PARP1), ядерным ферментом, регулирующим различные клеточные процессы. Взаимодействие PARP1 с несколькими вирусными белками способствует установлению вирусной латентности путем снижения регуляции репликации вирусной ДНК и уменьшения продукции вируса для предотвращения реактивации. Одновременно эти вирусы используют множество механизмов для снижения экспрессии PARP1, чтобы затем способствовать собственной репликации.
Fishburn et al. провели систематический обзор ББВ вирус-хозяин, которые опосредуют проникновение вируса и репликацию различных флавивирусов, включая вирус денге, вирус Зика, вирус Западного Нила, вирус желтой лихорадки и вирус японского энцефалита. Авторы также кратко описывают роль вирусно-хозяинных и внутрихозяинных ББВ, опосредованных клеточными белками, участвующими в аутофагии, митохондриальных и врожденных иммунных реакциях, включая антагонизм иммунитета хозяина. Экспериментально установленные ББВ вируса-хозяина собраны в базах данных ББВ.
Saha et al. подробно описывают базы данных ББВ вирусов-хозяев и показывают, как можно использовать общедоступные данные для выявления общих и уникальных стратегий, используемых четырьмя новыми вирусами для кооптации клеточных процессов. Примечательно, что авторы подчеркивают слабое совпадение между различными базами данных, подчеркивая необходимость использования мета-баз данных, объединяющих различные первичные ресурсы, и проверки аннотированных ББВ во время сборки массива данных.
Экспериментальная характеристика белкового интерактома между вирусом и хозяином далека от завершения, и лишь немногие вирусы были подробно изучены. Для того чтобы сократить этот пробел в знаниях, вычислительные инструменты могут предоставить каталог высокодостоверных прогнозов ББВ для экспериментальной проверки (Lasso et al., 2019).
Недавно в структурной биоинформатике произошел большой прорыв благодаря внедрению методов глубинного обучения (DL) для предсказания структуры белков и ББВ на основе их сиквенсов. Yang et al. кратко описывают технические детали DL в контексте прогнозирования ББВ вирусов-хозяев, включая различные типы архитектуры, подготовку базы данных, разработку признаков и оценку эффективности. Хотя мы ожидаем, что методы на основе DL будут играть важную роль в межвидовом прогнозировании ББВ в ближайшем будущем, Yang et al. подчеркивают важные аспекты метода, которые требуют дальнейшего совершенствования и тщательного изучения.
Научные статьи иллюстрируют важные аспекты ББВ вирус-хозяин, включая вариации аминокислот на границах раздела белков, с помощью широкого спектра подходов, таких как рентгеновская кристаллография, крио-электронная микроскопия (КЭМ), молекулярная динамика (МД), моделирование структуры белка и анализ аффинности связывания.
Ford et al. объединили моделирование структуры белка на основе МД и докинг белков для оценки потенциального связывания между белком шипа (S) варианта Омикрон SARS-CoV-2 и четырьмя нейтрализующими моноклональными антителами (mAbs), нацеленными на S с известной структурой. Это исследование выявило аминокислотные вариации, которые, по прогнозам, снижают сродство связывания mAb без полной отмены взаимодействия, и имеет важное значение для быстрой оценки потенциала нейтрализации новых вирусных штаммов.
Zhu et al. экспериментально изучили взаимодействие между мотивом связывания PDZ-домена (PBM), обнаруженным в белке (E) оболочки SARS-CoV-2, и PDZ-содержащими клеточными белками, которые обычно являются мишенью для других вирусов. Авторы выявили взаимодействие белка E с несколькими PDZ-доменами белков-хозяев, участвующих в клеточных соединениях и клеточной полярности, что приводит к секвестрации этих белков-хозяев в аппарате Гольджи. Структурные исследования комплексов PDZ:PBM выявили предпочтения в структуре и последовательности на границе раздела.
Гликаны также играют ключевую роль в модуляции взаимодействия с белками хозяина (Thompson et al., 2019; Watanabe et al., 2019). Однако присущая им гибкость и клеточно-специфический состав делают их сложными для экспериментального изучения. Stagnoli et al. объединили крио-ЭМ и МД для изучения состава и динамики гликанового защитного слоя в S-белке SARS-CoV-2. Авторы показывают, что конформация гликанов, которая лучше всего соответствует карте плотности Крио-ЭМ, это та, в которой движение наиболее наружных углеводов более геометрически ограничено, что дает понимание того, почему эти гликаны видны с помощью Крио-ЭМ.
Наконец, Sabariegos et al. описывают, как взаимодействие между клеточной киназой Akt и РНК-зависимой РНК-полимеразой NS5B вируса гепатита С (ВГС) модулирует этот вирусный белок через фосфорилирование консервативных остатков. Сайт-направленный мутагенез ключевых остатков NS5B для имитации фосфорилирования значительно снижал активность РНК-полимеразы и предотвращал восстановление ВГС из инфекционных клонов, таким образом, описывая механизм инактивации вирусной полимеразы, биологическую роль которого еще предстоит определить.
Данная публикация представляет собой обзор вычислительных и экспериментальных подходов, которые, будучи объединенными, могут значительно ускорить наше понимание ББВ вирус-хозяин и их биологической роли в вирусных инфекционных заболеваниях.
