Возрастной дисбиоз кишечника и насыщение легких специфическими кишечными бактериями ассоциированы с повышенной восприимчивостью к инфекции Streptococcus pneumoniae (аннотация)Возрастной дисбиоз кишечника и насыщение легких специфическими кишечными бактериями ассоциированы с повышенной восприимчивостью к инфекции Streptococcus pneumoniae
Население мира стареет, и, по прогнозам, к 2030 году каждый шестой человек будет старше 60 лет.
Оказание помощи этому населению представляет собой серьезную проблему, поскольку преклонный возраст предрасполагает людей к многочисленным заболеваниям. В частности, пожилой возраст является основным фактором риска повышенной заболеваемости и смертности после инфекций, включая пневмонию. Действительно, заболеваемость пневмонией среди пожилых людей в четыре раза выше, чем у более молодых пациентов. Кроме того, вероятность госпитализации пожилых людей после инфекции почти в 5 раз выше, а смертность может превышать 50% в зависимости от сопутствующих заболеваний или базовых состояний здоровья.
Наиболее распространенной причиной пневмонии, приобретенной в сообществе, у пожилых людей является Streptococcus pneumoniae . По состоянию на 2020 год на основе структуры капсульного полисахарида было выделено 100 различных серотипов S. pneumoniae (Ganaie et al., 2020), различающихся по степени заразности и тяжести заболевания. Один серотип, серотип 3, обычно ассоциируется с более низким риском инвазивного заболевания в педиатрической популяции, но часто встречается в изолятах пациентов пожилого возраста и связан с более высоким риском тяжелого заболевания и смертности в этой группе. В связи с риском неблагоприятных последствий для здоровья после инфицирования полное понимание механизмов, лежащих в основе ухудшения реакции на этот серотип, является актуальным клиническим вопросом.
Хотя причины повышенной восприимчивости к инфекции у пожилых людей, скорее всего, многофакторные, считается, что ключевую роль играют возрастные нарушения иммунного ответа, или иммуносенситивность. Иммуносенситивность описывает сложный фенотип стареющей иммунной системы с повышением регуляции одних иммунных функций в сочетании с понижением других. Например, при старении наблюдается повышение исходного уровня провоспалительных цитокинов, что получило название воспалительного старения (Franceschi et al., 2000). Воспалительное старение у мышей происходит так же, как и у людей, и у пожилых мышей также повышается базальный уровень циркулирующих провоспалительных медиаторов по сравнению с молодыми (Kovacs et al., 2002).
С другой стороны, некоторые функции клеток врожденного иммунитета, по-видимому, ухудшаются с возрастом, хотя в разных исследованиях это происходит по-разному, а другие функции клеток врожденного иммунитета сохраняются или даже усиливаются с возрастом. В случае нейтрофилов, которые имеют решающее значение для иммунного контроля при инфекции S. pneumoniae, исследования in vitro продемонстрировали снижение фагоцитарной функции и недостаточную миграцию нейтрофилов, выделенных у пожилых людей (Simell et al., 2011; Sapey et al., 2014).
В последнее время стали появляться интригующие данные, указывающие на роль микробиома в возрастных изменениях иммунитета. Хотя механизмы этого возрастного дисбиоза до конца не изучены, считается, что отчасти он возникает из-за изменений в физиологии кишечника. Хотя этот возрастной дисбиоз является сложным, у людей он характеризуется снижением количества Akkermansia и Bifidobacterium наряду с обогащением Proteobacteria. Более того, перенос фекального микробиома от пожилых мышей молодым безмикробным мышам-реципиентам приводит к усилению воспаления кишечника, разрушению кишечного барьера и усилению системного воспаления (Fransen et al., 2017). Этот эффект был связан с более низким уровнем полезных бактерий Akkermansia и более высоким уровнем провоспалительных Proteobacteria в микробиоме молодых мышей, которым пересадили фекалии (Fransen et al., 2017).
Микробиом также влияет на ответ на респираторные патогены через ось "кишечник-легкие". Микроорганизмы кишечника в целом защищают от респираторной инфекции, поскольку у мышей с истощением микробиома ухудшается иммунный ответ и ухудшается исход после бактериальной или вирусной респираторной инфекции. Однако специфические микробные популяции в кишечнике могут благотворно влиять на функцию клеток врожденного иммунитета в легких. Например, колонизация кишечника сегментированными нитчатыми бактериями может улучшить иммунный ответ на инфекцию S. pneumoniae, способствуя клиренсу нейтрофилов из легких и устранению воспаления (Felix et al., 2018).
В данном исследовании мы использовали мышиную модель интраназальной инфекции Streptococcus pneumoniae для изучения влияния возраста как на врожденный иммунный ответ, так и на популяцию кишечных микроорганизмов после инфекции. У пожилых мышей, по сравнению с их более молодыми собратьями, инфицирование Streptococcus pneumoniae приводило к повышенной летальности, ухудшению функции легких и неадекватному бактериальному контролю. Такой плохой ответ на инфекцию был связан с повышенным притоком нейтрофилов в легкие пожилых мышей через 24 часа после заражения.
Усиленный легочный иммунный ответ не был связан с увеличением провоспалительных цитокинов в легких по сравнению с молодыми мышами, но вместо этого усиливалась экспрессия хемокинов, рекрутирующих иммунные клетки, легочными нейтрофилами. Секвенирование генов бактериальной 16S-рРНК фекального микробиома пожилых и молодых инфицированных мышей выявило увеличение количества Enterobacteriaceae в фекалиях пожилых, но не молодых мышей после инфицирования. Мы также наблюдали повышенный уровень бактерий, происходящих из кишечника, в легких пожилых инфицированных мышей, включая потенциально патогенный симбионт Escherichia coli.
Штамм S. pneumoniae, использованный для инфекции в этих исследованиях, ATCC 6303, является высоковирулентным для мышей, и будет интересно определить, будут ли другие вирулентные серотипы с пониженной летальностью у мышей, включая серотипы 2 и 4, также вызывать подобные возрастные изменения в микробиоме. Кроме того, будущие исследования, направленные на изменение микробиома у пожилых мышей, позволят получить важные данные для решения проблемы возрастной восприимчивости к пневмонии.
В совокупности эти результаты показывают, что по сравнению с молодыми мышами инфекция Streptococcus pneumoniae в пожилом возрасте приводит к усилению нейтрофилии легких наряду с потенциально патогенными изменениями в комменсальных бактериях и выявляют потенциальные мишени, способствующие увеличению заболеваемости и смертности, наблюдаемых при инфекциях в пожилом возрасте.
