Исследователи давно предполагали, что кишечный микробиом тесно ассоциирован с колоректальным раком.
В новом исследовании, опубликованном в журнале Cell Host & Microbe, международная группа исследователей провела один из наиболее полных на сегодняшний день анализов микробиома кишечника, связанного с колоректальным раком. Во многих исследованиях сообщалось о различиях между микробиомами людей с колоректальным раком и людей без этого заболевания. Но поскольку эти исследования часто были небольшими и в них использовались разные методы секвенирования, было трудно определить, какие микробные изменения действительно воспроизводимы. Метаанализ – исследование, в котором обобщаются данные нескольких независимых исследований, – попытался решить эти вопросы воспроизводимости и согласованности.
Теперь, повторно проанализировав данные 27 исследований, включающих 6779 общедоступных профилей секвенирования кишечного микробиома, исследователи выявили устойчивую микробную сигнатуру, связанную с колоректальным раком. В ходе исследования также были проанализированы 906 образцов тканей кишечника, чтобы сравнить микробиомные данные, полученные из кала, с микробами, обнаруженными непосредственно в опухолевой ткани. Ключевым достижением исследования является методологический аспект. Исследователи разработали и применили вычислительные подходы, которые позволили им масштабно интегрировать наборы данных о микробиоме, полученные с использованием различных методов секвенирования. Используя эти подходы, они могли бы даже повторно проанализировать данные из групп населения, которые изначально не были привлечены для изучения колоректального рака.
"Ключевым инструментом является алгоритм машинного обучения, который обучен отличать раковые микробиомы от нераковых", - пояснил соавтор работы Георг Зеллер. "Он выдает оценку того, насколько микробиом "похож на рак". Мы можем применить это к любому существующему набору данных о микробиоме кишечника человека, в том числе к результатам исследований по диетическому питанию". Этот подход позволил исследователям установить микробиомную сигнатуру колоректального рака, которая не ограничивалась одной когортой, географией, методом секвенирования или возрастом постановки диагноза. Вместо этого оказалось, что сигнатура является воспроизводимыми признаками заболевания, включая как ранний, так и поздний колоректальный рак.
Авторы также исследовали, соответствуют ли микробы, обнаруженные в образцах кала, микробам, обнаруженным непосредственно в колоректальных опухолях. Они обнаружили, что микробы, содержащиеся в опухолевой ткани, похожи на признаки колоректального рака, обнаруженные в образцах кала. Важно отметить, что в образцах тканей уже на ранних стадиях опухоли можно было обнаружить микробы, ассоциированные с раком. Однако в образцах кала точность обнаружения была несколько ниже при ранних стадиях рака и при опухолях, расположенных выше толстой кишки. Одно из возможных объяснений заключается в том, что микробы из опухолей меньшего размера (из-за более локализованного опухолевого роста на ранних стадиях) или расположенных дальше от прямой кишки может быть труднее обнаружить в кале по сравнению с опухолями, которые распространены или расположены ближе к прямой кишке. "Эти результаты свидетельствуют о том, что изменения в микробиоме, связанные с колоректальным раком, могут проявляться на ранних стадиях развития заболевания и отражать то, как опухоль формирует микробиом и как микробы влияют на микроокружение опухоли посредством передачи сигналов, метаболических и других взаимодействий", - пояснил Зеллер.
Несмотря на то, что признаки микробиома при колоректальном раке были достоверными, исследователи обнаружили, что предраковые аденомы по-прежнему трудно обнаружить в профиле микробиома кала. Микробные изменения, связанные с аденомой, были слабее, чем те, которые наблюдаются при колоректальном раке, и имели лишь ограниченное совпадение с признаками, связанными с раком. Классификаторы с машинным обучением, обученные выявлять колоректальный рак показали различную эффективность в разных группах. "Это говорит о том, что могут потребоваться более чувствительные подходы, более объемные базы данных или комбинации с другими измерениями, прежде чем инструменты, основанные на микробиоме, смогут способствовать надежному выявлению ранних предраковых поражений",- отметил Зеллер.
Исследователи также изучили, как диета влияет на микробиом, связанный с колоректальным раком. Они обнаружили, что более высокий уровень микробиома, связанного с раком, связан с более низким потреблением пищевых волокон. И наоборот, увеличение потребления пищевых волокон в ходе диетических исследований было связано со снижением показателей микробиома, связанного с колоректальным раком. Это открытие позволяет предположить, что диета, и в частности потребление клетчатки, может влиять на микробиологический состав, связанный с колоректальным раком, подтверждая идею о том, что диета может формировать микробные сообщества кишечника таким образом, который может иметь отношение к риску, прогрессированию или профилактике рака. Поскольку оценка, полученная с помощью машинного обучения, может быть применена к существующим данным о микробиоме, включая исследования по диетическому питанию, этот подход может помочь исследователям лучше понять, как факторы образа жизни влияют на структуру микробиома, связанную с заболеваниями, в исследованиях, выходящих за рамки текущего анализа.
В ходе исследования также была изучена группа бактерий Fusobacterium, которая неоднократно ассоциировалась с колоректальным раком. Проанализировав сотни бактериальных геномов из этой группы, исследователи обнаружили важные различия между подвидами Fusobacterium. Некоторые виды несли различные гены, связанные с заболеванием, включая факторы вирулентности, а некоторые из них чаще обнаруживаются в образцах колоректального рака из определенных географических регионов. В случае Fusobacterium nucleatum subsp. наблюдалось постоянное увеличение числа случаев колоректального рака на всех континентах, в то время как другие виды Fusobacterium отличались большей географической неоднородностью, причем некоторые из них были обнаружены почти исключительно у больных раком из Азии. Такой уровень детализации важен, поскольку бактерии, относящиеся к одному роду, могут существенно отличаться по своей биологии и потенциальному воздействию на здоровье человека.
Эта работа предоставляет исчерпывающий ресурс для понимания роли микробиома в развитии колоректального рака и закладывает основу для будущих исследований в области выявления, оценки риска и стратегий профилактики на основе микробиома. Полученные результаты также могут стать важной основой для будущих инструментов, основанных на машинном обучении. Определяя воспроизводимую микробиологическую характеристику, связанную с колоректальным раком, исследование создает эталон, который может быть использован для обучения и проверки будущих моделей оценки риска, раннего выявления или персонализированных исследований в области профилактики.
Однако исследователи подчеркивают, что это еще не диагностический тест, а шаг к пониманию того, как данные о микробиоме могут в конечном итоге помочь в клинических исследованиях и принятии решений. По сравнению с существующими подходами к неинвазивному скринингу, классификаторы, основанные на микробиоме, еще не соответствуют результатам иммунохимических тестов кала, и потребуются более масштабные исследования, чтобы оценить, могут ли данные о микробиоме дополнять текущие клинические тесты или сочетаться с ними. В исследовании особо подчеркивается важность открытых данных и широкомасштабного обобщения фактических данных в исследованиях микробиома. Объединив тысячи общедоступных профилей микробиома, исследователи смогли выявить устойчивые закономерности, которые было бы трудно обнаружить в рамках отдельных исследований.
