Традиционные методы лечения рака, такие как химиотерапия и лучевая терапия, могут вызывать иммуногенную гибель клеток (ИГК), однако их эффективность зачастую ограничивается лекарственной устойчивостью, выраженной токсичностью, не связанной с целевым действием, и иммуноопосредованными побочными эффектами.
Кроме того, иммуносупрессивная микросреда опухоли часто ослабляет способность этих методов вызывать стойкий иммунный ответ во всем организме. В результате многие опухоли остаются «холодными» и не реагируют на современные методы иммунотерапии, включая ингибиторы иммунных контрольных точек. Микробиота кишечника способствует модулированию терапии посредством хронического воспаления, прямого повреждения ДНК и сигнальных путей, опосредованных метаболитами, таких как Wnt/β-катенин и ядерный фактор-κB. С учетом этих проблем срочно необходимо провести углубленное исследование новых биосовместимых агентов, способных безопасно и эффективно вызывать ИГК, таких как собственная микробиота организма.
Исследователи из Онкологической больницы Китайского медицинского университета опубликовали в журнале Cancer Biology & Medicine всеобъемлющий обзор по этой теме. Авторы подробно описывают, как бактерии, вирусы, грибки и продукты их метаболизма могут индуцировать ИГК. Их работа показывает, что эти микробные агенты изменяют микроокружение опухоли и активируют долгосрочный системный противоопухолевый иммунитет, открывая многообещающие новые перспективы для комбинированных методов лечения рака.
В обзоре освещаются многочисленные механизмы, с помощью которых микробы индуцируют ИГК. Инфекция, вызванная Pseudomonas aeruginosa, запускает некроптоз опухолевых клеток посредством фосфорилирования рецептор-взаимодействующей протеинкиназы 3 (RIP3) и белка, сходного с доменом киназы смешанной линии (MLKL), в сочетании с высвобождением белка группы высокой подвижности 1 (HMGB1) — характерных признаков ИГК. Аналогичным образом, инфицирование клеток меланомы Salmonella typhimurium вызывает вакуолизацию цитоплазмы и повышенное высвобождение внеклеточного аденозинтрифосфата (АТФ), что обеспечивает эффективный фагоцитоз со стороны антигенпрезентирующих клеток.
Среди пробиотиков лечение Lacticaseibacillus casei ATCC 393 повышает экспрессию рецепторов смерти — FS7-ассоциированного антигена клеточной поверхности и рецептора смерти 4/5 — одновременно способствуя экспозиции кальретикулина поверхности и ядерной транслокации HMGB1. Помимо бактерий, мощными индукторами являются грибковые метаболиты. Соединение из Aspergillus ustus, называемое MHO7, запускает образование активных форм кислорода и активирует путь, включающий протеинкиназу R-подобную киназу эндоплазматического ретикулума/фактор инициации трансляции эукариот 2 альфа/активирующий транскрипционный фактор 4/белок, гомологичный C/EBP (PERK/eIF2α/ ATF4/CHOP), заставляя клетки тройного отрицательного рака молочной железы высвобождать DAMPs и привлекать Т-клетки CD4+ и CD8+, одновременно уменьшая количество регуляторных Т-клеток (Treg). В обзоре также исследуется, как короткоцепочечные жирные кислоты, продуцируемые полезными кишечными бактериями, такими как Faecalibacterium, усиливают цитотоксичность CD8+ Т-клеток через сигнальный путь, связанный с G-белковым рецептором 109A и белком с гомеодоменом.
Авторы объясняют: «Преимущества этого подхода заключается в том, что он превращает базовый биологический процесс — гибель клеток — в мощный сигнал тревоги для иммунной системы». «Мы не просто убиваем опухолевые клетки; мы используем микробы, чтобы коренным образом изменить то, как организм их воспринимает и атакует. Перепрограммируя микроокружение опухоли, мы потенциально можем превратить собственные кишечные бактерии пациента в мощных союзников в борьбе с раком. Речь идет не просто о добавлении ещё одного препарата; речь идет о перестройке существующих взаимоотношений между микробиомом и иммунной системой с целью создания устойчивого, персонализированного противоопухолевого ответа. Микробиота обладает уникальными преимуществами, включая врождённую адъювантную активность и специфичность воздействия на опухоль».
Данное исследование открывает несколько терапевтических направлений. Модифицированные штаммы бактерий, такие как аттенуированная Salmonella VNP20009 и Bifidobacterium spp., могут служить высокоэффективными векторами доставки лекарств, которые специфически накапливаются в гипоксических опухолях при сочетании с наноматериалами, наполненными фототермическими агентами и химиотерапевтическими препаратами. Стратегическое сочетание пробиотиков со стандартной химиотерапией или ингибиторами иммунных контрольных молекул может синергетически повысить эффективность лечения.
Кроме того, простые диетические меры, такие как увеличение потребления клетчатки для выработки противоопухолевых короткоцепочечных жирных кислот, представляют собой вспомогательную стратегию для модуляции кишечной микробиоты и усиления иммунной реакции на опухоль. Преимущества для пациентов являются значительными, особенно для тех, кто демонстрирует резистентность к современным методам иммунотерапии. Превращая «холодные» опухоли в «горячие», эти стратегии на основе микроорганизмов могут сделать иммунотерапию эффективной для гораздо более широкой группы пациентов, переломив ход борьбы с трудноизлечимыми формами рака, включая дуктальную аденокарциному поджелудочной железы и тройной отрицательный рак молочной железы.
