Ученые выяснили, как некоторые разновидности E. coli в кишечнике способствуют развитию рака толстой кишки, связываясь с клетками кишечника и выделяя токсин, разрушающий ДНК.
Исследование, опубликованное в журнале Nature, позволяет найти новый подход к потенциальному снижению риска развития этой разновидности рака. Рак толстой кишки занимает третье место среди самых распространенных и смертоносных видов рака. Тревожно, что его заболеваемость растет, особенно среди молодых людей. Появившиеся данные свидетельствуют о том, что определенные бактерии в микробиоте кишечника могут способствовать развитию рака толстой кишки, используя при этом неизвестные науке механизмы.
Одна из предполагаемых бактерий, способствующих развитию рака, - pks+ E. coli, которая вырабатывает генотоксин колибактин. Колибактин способен связывать и повреждать ДНК человека, вызывая мутации, которые могут увеличить риск развития рака. Эти бактерии и вызываемые ими мутации в избытке присутствуют у пациентов с раком толстой кишки.
До сих пор было непонятно, каким образом pks+ E. coli могут проникать в стенку кишечника и повреждать ее, способствуя развитию рака. Эксперименты группы ученых из Института Фландерса (Бельгия) показали, что эти бактерии переключаются между состоянием свободного плавания и адгезией к кишечному эпителию. Такая адгезия возможна благодаря особым бактериальным пилям - длинным тонким белковым волокнам на поверхности бактерий, которые заканчиваются адгезинами, способными связывать рецепторы на клетках кишечного эпителия.
«Мы обнаружили, что это связывание пиль значительно увеличивает количество, размер и агрессивность опухолей толстой кишки», - рассказала Магдалена Колата, первый автор исследования. «Наши эксперименты показывают, что связывание pks+ E. coli с кишечным эпителием можно рассматривать как критический шаг в развитии рака толстой кишки. Мы обнаружили, что, вмешавшись в эти механизмы бактериальной адгезии, можно значительно замедлить развитие опухоли. Нам удалось определить специфические бактериальные адгезины FimH и FmlH, которые опосредуют связывание с клетками толстой кишки, и мы предположили, что связывание этими адгезинами позволяет бактериям вырабатывать колибактин вблизи эпителиальных клеток, что приводит к повреждению ДНК и развитию рака».
Авторы продемонстрировали, что удаление адгезинов лишает бактерии способности выделять колибактин и вызывать повреждение ДНК. «Основываясь на наших открытиях, мы протестировали терапевтический подход к предотвращению прикрепления бактерий с помощью молекул, блокирующих связывание этих важнейших бактериальных адгезинов. Примечательно, что мы смогли резко подавить повреждение ДНК и развитие опухоли в доклинических моделях», - сообщила Колата. «Этот терапевтический подход очень перспективен, поскольку он успешно воздействует на патогенные штаммы кишечной палочки, не затрагивая полезные микробы кишечника, в отличие от антибиотиков».
Новые результаты также позволяют взглянуть на до сих пор существующую загадку: некоторые штаммы кишечной палочки, одобренные и используемые в качестве пробиотиков, содержат гены pks, но не приводят к повышению риска развития рака в лабораторных экспериментах. «Мы показали, что такие штаммы действительно производят колибактин и что они экспрессируют адгезины FimH и FmlH, используемые патогенными штаммами для доставки токсина в эпителиальные клетки», - говорит Колата. «Оказалось, что эти штаммы содержат вариант FimH, который не очень хорошо адгезируется, поэтому токсин колибактин не достигает своей цели».
Однако авторы демонстрируют, что достаточно всего нескольких мутаций, чтобы восстановить сильную адгезию FimH и генотоксическую активность этих штаммов, подчеркивая, что их рассмотрение в качестве безвредных пробиотиков может потребовать пересмотра. Полученные данные открывают перспективные терапевтические пути для разработки антиадгезивной терапии, направленной на смягчение повреждений ДНК, вызванных колибактином, и торможение инициации и прогрессирования колоректального рака, особенно у лиц, подверженных риску его развития.
