Бактерии обладают иммунной системой, которая защищает их от бактериофагов.
Исследовательская группа под руководством профессора доктора Аны Брочадо из Тюбингенского университетов показала, как эта иммунная система усиливает действие специфических антибиотиков против возбудителя холеры Vibrio cholerae. Результаты исследования опубликованы в последнем номере журнала Nature Microbiology.
Именно благодаря иммунной системе Vibrio cholerae особенно чувствительна к одному из старейших известных классов антибиотиков - антифолатам. Иммунная система Vibrio cholerae состоит из нескольких молекулярных защитных систем, которые защищают бактерию от атак различных бактериофагов. Одна из таких защитных систем называется CBASS (cyclic-oligonucleotide-based antiphage signaling system - антифаговая сигнальная система на основе циклических олигонуклеотидов). CBASS активируется, когда Vibrio cholerae подвергается атаке бактериофагов, и заставляет зараженную бактерию уничтожить саму себя, тем самым предотвращая последующую атаку на популяцию.
Авторы показали, что антифолатные антибиотики активируют защитную систему CBASS даже в отсутствие бактериофагов. Таким образом, активированная CBASS потенцирует действие антибиотика и приводит к гибели клеток Vibrio cholerae. "Как и при аутоиммунном заболевании, бактерия повреждается в результате собственного иммунного ответа", - объясняет Брочадо.
"Антифолаты были одними из первых антибиотиков на рынке; они ингибируют синтез фолатов, которые являются строительными блоками ДНК. Наши результаты показывают, что спустя более 90 лет после появления антифолатов мы все еще не знаем всего о способе их действия. Удивительно, но иммунная система бактерий изменяет их эффект. Чем больше мы знаем о способе действия антибиотиков, тем лучше мы можем их использовать. Это поможет нам решить, использовать ли их отдельно, в сочетании с другими антибиотиками или даже параллельно с фаговой терапией - не только для лечения холеры, но и против других бактериальных инфекций", - добавляет Брочадо.
Susanne Brenzinger et al. Система защиты фагов Vibrio cholerae CBASS модулирует устойчивость и гибель под действием антифолатных антибиотиков (аннотация).
Токсичные бактериальные модули, такие как токсин-антитоксиновые системы, обладают антимикробным потенциалом, хотя их успешное применение встречается нечасто. В данном исследовании мы показали, что у Vibrio cholerae циклическая олигонуклеотидная антифаговая сигнальная система (CBASS), еще один пример токсичного модуля, повышает чувствительность к антифолатным антибиотикам до 10 раз, препятствует их синергизму и в конечном итоге обеспечивает лизис бактерий этими классическими бактериостатическими антибиотиками.
Выработка циклических олигонуклеотидов нуклеотидилтрансферазой CBASS DncV при обработке антифолатами подтверждает полную активацию CBASS в этих условиях и предполагает, что антифолаты снимают аллостерическое ингибирование DncV фолатами. Следовательно, взаимодействие CBASS и антифолата специфично для систем CBASS с близкородственными нуклеотидилтрансферазами и аналогичными фолат-связывающими структурами. Наконец, гены резистентности к антифолатам отменяют взаимодействие CBASS и антифолатов, минуя эффекты антифолатной активности на мишени, создавая тем самым потенциал для их коэволюции с CBASS.
В целом, наши результаты показывают, как токсичные модули могут влиять на активность антибиотиков и в конечном итоге наделять бактерицидной активностью классические бактериостатические антибиотики.
