3D-формы вирусных белков указывают на их ранее неизвестные роли3D-формы вирусных белков указывают на их ранее неизвестные роли
Вирусы быстро эволюционируют и регулярно создают новые белки, которые помогают им инфицировать своих хозяев.
Такие быстрые изменения приводят к тому, что исследователи пытаются понять множество вирусных белков и то, как именно они повышают способность вирусов к заражению - знания, которые могут иметь решающее значение для разработки новых или лучших методов борьбы с вирусами. В настоящее время группа ученых из Института Гладстона и Инновационного института геномики под руководством лауреата Нобелевской премии Дженнифер Дудны использует вычислительные инструменты, чтобы предсказать трехмерные формы почти 70 000 вирусных белков. Исследователи сопоставили трехмерные формы со структурами белков, функции которых уже известны. Поскольку структура белка напрямую связана с его биологической функцией, их исследование дает новое представление о том, что именно делают эти малоизвестные белки.
Среди других результатов, опубликованных в журнале Nature, исследователи обнаружили эффективный способ, с помощью которого вирусы обходят иммунные системы. Фактически, они обнаружили, что бактериофаги и вирусы, заражающие высшие организмы, включая человека, имеют схожий древний механизм обхода иммунной защиты хозяина. «По мере появления вирусов с пандемическим потенциалом важно определить, как они будут взаимодействовать с клетками человека», - говорит Дудна. «Наше новое исследование дает инструмент для предсказания того, на что способны эти вновь появляющиеся вирусы».
Обычно, чтобы выяснить функцию белка, исследователи ищут сходство между его отдельной последовательностью аминокислотных «строительных блоков» и аминокислотными последовательностями других белков с известными функциями. Однако, поскольку вирусы развиваются так быстро, многие вирусные белки не имеют значительного сходства с известными белками. Тем не менее, как различные комбинации строительных блоков могут быть использованы для создания очень похожих структур, так и белки с различными последовательностями могут играть схожую биологическую роль.
«Мы рассматривали сходство форм белков как перспективную альтернативу для определения функций вирусных белков», - объясняет Дудна. «Мы спросили: что мы можем узнать из структур белков, которые мы могли бы упустить, рассматривая только последовательности?» Чтобы ответить на этот вопрос, исследователи обратились к открытой исследовательской платформе AlphaFold, которая предсказывает 3D-форму белка на основе его аминокислотной последовательности. С помощью AlphaFold они предсказали форму 67 715 белков из почти 4 500 видов вирусов, заражающих эукариоты. Затем, используя метод глубинного обучения, они сравнили предсказанные структуры со структурами известных белков других вирусов, а также невирусных белков эукариот. «Это было бы невозможно без последних достижений в области вычислительных технологий, которые позволяют нам точно и быстро предсказывать и сравнивать структуры белков», - отмечает Дудна.
Группа обнаружила, что 38% новых предсказанных форм белков совпадают с ранее известными белками, и нашла ключевые связи между ними. Например, некоторые из новых предсказанных структур принадлежат к группе так называемых «UL43-подобных белков», которые встречаются в герпесвирусах человека, в том числе в вирусах, вызывающих мононуклеоз и ветряную оспу.
«Эти новые вирусные белки удивительно похожи на известные невирусные белки в клетках млекопитающих, которые помогают переносить строительные блоки ДНК и РНК через мембраны», - говорит Дудна. «До этой работы мы не знали, что эти белки могут функционировать как транспортеры».
Кроме того, ученые обнаружили совпадения между новыми предсказанными структурами вирусных белков и структурами других вирусных белков. Самое примечательное, что анализ выявил стратегию обхода иммунной защиты хозяина, которая широко распространена среди вирусов, заражающих животных, и бактериофагов. Этот механизм, по-видимому, сохранялся на протяжении всей эволюции. «Это очень интересная область, потому что появляется все больше доказательств того, что врожденный иммунитет сложных организмов, включая человека, похож на множество различных типов врожденного иммунитета у бактерий», - говорит Дудна. «Мы будем глубже изучать эти эволюционные связи, потому что лучшее понимание того, как наши клетки реагируют на вирусы, может привести к новым способам усиления противовирусной защиты».
Тем временем авторы исследования выложили в открытый доступ 70 000 новых предсказанных структур вирусных белков, а также данные, полученные в результате нового анализа. Эти ресурсы могут предоставить другим исследователям возможность обнаружить дополнительные структурные связи между белками, которые углубляют знания о том, как вирусы взаимодействуют со своими хозяевами. «С точки зрения борьбы с заболеваниями эта работа интересна тем, что она открывает новые возможные подходы к разработке широкоэффективных противовирусных терапий», - считает Дудна. «Например, поиск общих, консервативных способов, с помощью которых вирусы обходят иммунитет, может привести к созданию мощных противовирусных препаратов, эффективных сразу против множества различных вирусов».
