Неонатальный сепсис, вызванный кишечными патогенами, является серьезным осложнением раннего младенчества, которое часто может привести к летальному исходу, особенно у недоношенных детей.
Но связано ли это с пренатальным приемом антибиотиков, часто используемых для профилактики инфекции после преждевременного разрыва плодных оболочек (PPROM)? В препринте, размещенном недавно на сервере medRxiv, представлены доказательства этой гипотезы.
Поздний неонатальный сепсис (ПНС) у новорожденных определяется как инфекция крови, возникающая через семь дней после рождения. Он является одной из основных причин неонатальной смертности, особенно у детей с факторами риска. К ним относится рождение с очень низкой массой тела, причем это состояние диагностируется у одного из десяти таких детей. Эти дети, вес которых при рождении не превышает 1,5 кг, не выживают примерно в пятой части случаев ПНС.
У многих детей с ПНС инфекция вызывается кишечными бактериями, что свидетельствует о нарушении иммунитета слизистой оболочки, позволяющем патогенам преодолевать эпителиальный барьер кишечника, попадать в кровоток и вызывать инфекцию в различных участках тела. Это было продемонстрировано на животных моделях. E. coli является второй по числу случаев причиной ПНС. Часто обнаруживается, что эта бактерия входит в состав микробиоты кишечника новорожденного и грудное вскармливание должно защищать от транслокации этого условно-патогенного микроорганизма за счет поступления в слизистую оболочку матери антител, а именно иммуноглобулинов А (IgA). Эти антитела связываются с многочисленными условно-патогенными микроорганизмами в кишечнике и способствуют формированию микробиома кишечника новорожденного. Они вырабатываются плазматическими клетками, изначально обитающими в материнском кишечнике, и таким образом формируют связь между грудным молоком и микробиомом кишечника.
Антибиотики, получаемые матерью до родов, а также используемые для лечения новорожденного, ассоциируются с повышенным риском развития ПНС. К сожалению, эти препараты используются более чем в четверти случаев беременности. При PPROM они рекомендованы в современных руководствах. В настоящее время при беременности все чаще используются антибиотики широкого спектра действия несмотря на данные более ранних исследований, свидетельствующие о том, что при использовании антибиотиков широкого спектра действия при PPROM повышается риск развития ПНС, некротизирующего энтероколита (НЭК) и плохих неонатальных исходов.
Целью настоящего исследования было выявление связи между пренатальным применением антибиотиков и повышенным риском развития ПНС и НЭК у недоношенных детей из группы риска, питавшихся грудным молоком матери. Исследователи выделили когорту младенцев, родившихся после PPROM. Все дети получали рекомендованные антибиотики. Это был либо пенициллин в сочетании с макролидами, либо, в случае аллергии на пенициллин, другой антибиотик. Все дети в этой когорте родились примерно в одном и том же гестационном возрасте, с одинаковой задержкой после PPROM, который произошел в одном и том же гестационном возрасте. Все матери получали антибиотики в течение одинакового количества дней, а новорожденные - материнское грудное молоко в течение одинакового времени.
Полученные результаты свидетельствуют о пятикратном увеличении риска развития ПНС у новорожденных после дородового лечения цефалоспоринами и другими антибиотиками широкого спектра действия, например азитромицином, в когорте младенцев, входящих в группу риска по этому событию. Кроме того, у этих новорожденных был повышен риск положительных посевов крови. Эти показатели сравниваются с использованием пенициллина. Интересно, что эти антибиотики более активны в отношении E. coli, чем пенициллин. Не было выявлено различий и в отношении раннего сепсиса, который вызывается микроорганизмами, передающимися извне, и возникает в течение 72 часов после родов.
На доклинической мышиной модели при пренатальной терапии цефалоспоринами риск смертельного исхода ПНС был в четыре раза выше, чем при терапии пенициллинами. Это было связано со снижением уровня IgA в грудном молоке, но не сывороточного IgA. Это приводило к снижению количества IgA в просвете кишечника детей, находившихся на грудном вскармливании у этих женщин.
В свою очередь, это привело к снижению связывания IgA с E. coli в кишечнике новорожденного и усилению колонизации этими бактериями, что привело к их транслокации за пределы стенки кишечника. Риск смертности у таких экспериментальных животных был выше. Было показано, что IgA из грудного молока человека связывается с несколькими штаммами бактерий, включая комменсальные и патогенные штаммы, выделенные из образцов новорожденных.
Хотя такое перекрестное связывание с E. coli наблюдалось и в случае иммуноглобулинов G (IgG), его перекрестная реактивность была в пять раз ниже, чем у IgA. Патогенные штаммы более эффективно связывались материнскими IgA, что указывает на возможное усиление перекрестной реактивности. Этот эффект не наблюдался в отношении других бактерий, например стрептококков группы В, что свидетельствует о специфическом для E. coli снижении выработки IgA в молочных железах.
Авторы предполагают, что применение матерью отдельных антибиотиков может ограничить доступность материнских IgA, нарушив образование IgA в молочных железах, что приведет к повышению риска ПНС у новорожденных за счет возможности колонизации патогенов в неонатальном кишечнике. PPROM является значимым фактором риска преждевременных родов и их осложнений. Базовые рекомендации по антибиотикопрофилактике в случае PPROM позволяют успешно увеличить гестационный возраст при родах. Однако они основаны на результатах исследований, в которых не учитывалась ПНС как потенциальное осложнение.
Непенициллиновая профилактика также не была достаточно хорошо изучена, поэтому авторы указывают на необходимость получения более точных доказательств при использовании антибиотиков широкого спектра действия у пациенток без признаков инфекции. Результаты данного исследования, свидетельствующие о более высоком риске ПНС при использовании цефалоспоринов по сравнению с пенициллином, подтверждают данные предыдущего исследования о более неблагоприятных неонатальных исходах при использовании антибиотиков широкого спектра действия.
Более ранние исследования показали, что снижение уровня IgA у матери связано с более высокой численностью Enterobacteriaceae и последующим НЭК. Настоящее исследование расширяет эти данные и показывает, что материнские IgA не только предотвращают колонизацию кишечника патогенными бактериями, но и препятствуют их транслокации и развитию системного сепсиса. Конечно, в защите новорожденных от кишечных патогенов могут участвовать и другие факторы. Важно, чтобы специалисты изменили рекомендации по применению антибиотиков с учетом таких потенциальных последствий для младенческой смертности и дисбиоза кишечника новорожденных, который может повлиять и на долгосрочный иммунитет. Необходимы дальнейшие исследования того, как антибиотики могут вызывать нарушения микробиомно-иммунной оси и приводить к последствиям для здоровья матери и ребенка.
