Борьба с системным воспалением, обусловленным Toll-подобными рецепторами (аннотация)Борьба с системным воспалением, обусловленным Toll-подобными рецепторами
Существует клиническая потребность в концептуально новых методах лечения, направленных на чрезмерную активацию воспалительных путей во время системной инфекции.
Системные бактериальные инфекции характеризуются активацией врожденной иммунной системы, инициируемой одновременным распознаванием многочисленных патоген-ассоциированных молекулярных паттернов (PAMPs) и эндогенных сигналов опасности различными рецепторами распознавания паттернов, такими как CD14 и Toll-подобные рецепторы (TLRs). Сигнализация TLR и активация ядерного фактора каппа B (NF-κB) запускают каскад событий, приводящих к синдрому системного воспалительного ответа, включающему массивный выброс цитокинов, белков острой фазы и реактивных форм кислорода.
Это воспаление вызывает дисфункцию органов, такую как острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), характерный признак сепсиса. Сепсис вносит значительный вклад в смертность в отделениях интенсивной терапии и приводит к значительным затратам на здравоохранение. Во всем мире от него страдает огромное количество людей, ежегодно регистрируется около 50 миллионов случаев. Стандартизованные по возрасту показатели смертности показывают, что на сепсис приходится почти 20% всех смертей, что составляет около 11 миллионов летальных исходов в год. Усилия по лечению сепсиса только путем уничтожения возбудителя инфекции оказались недостаточными, поскольку смертность от сепсиса остается высокой, несмотря на лечение антибиотиками. Важно отметить, что антибиотики не направлены на чрезмерную и вредную активацию воспалительных каскадов, вызванных бактериями и бактериальными PAMP, такими как липополисахариды (ЛПС).
В связи с этим было проведено множество рандомизированных контролируемых клинических исследований с использованием других терапевтических соединений у пациентов с сепсисом. Однако, за исключением активированного белка С, все они не смогли значительно улучшить выживаемость. Впоследствии активированный белок С был изъят с рынка из-за недостаточной эффективности. Важно отметить, что системное воспаление, лежащее в основе симптомов сепсиса, остается недостаточно изученным, что требует разработки альтернативных терапевтических подходов для улучшения клинических исходов.
Травмы и инфекции представляют собой серьезную угрозу для выживания организма, поэтому природа создала мощные природные пептидные механизмы для борьбы с чрезмерным бактериально-индуцированным воспалением. Пептиды С-конца тромбина (TCPs), первоначально обнаруженные в ранах человека, контролируют бактериальные инфекции и связанные с ними воспалительные реакции посредством преходящих и многочисленных взаимодействий с грамположительными и отрицательными бактериями и их PAMPs и последующего вмешательства в CD14-опосредованную TLR сигнализацию и хемотаксис нейтрофилов. Исходя из этого, мы поставили перед собой задачу использовать структурную, функциональную и эволюционную информацию для разработки класса пептидных препаратов, предназначенных для системного применения и выражающих эволюционно сохраненную врожденную структуру природных TCP в их активной стабилизированной форме.
Подтвержденный доклиническими данными, демонстрирующими, что белок GKY25 эффективно лечит инфекции и чрезмерное воспаление в ранах мышей и свиней, улучшая их заживление, белок GKY25 в настоящее время находится в стадии клинической разработки в качестве местного средства для лечения различных ран. Тот факт, что GKY25 также уменьшает воспаление и смертность в животных моделях системного эндотоксинового шока и бактериальной инфекции, указывает на то, что концепция препарата может иметь клиническое применение далеко за пределами заживления ран. Однако, как и многие другие терапевтические средства на основе пептидов, GKY25 подвержен действию протеаз. В то время как создание эндогенного "пептидома" выгодно в ранах, что приводит к общему усилению естественных защитных механизмов хозяина, такая деградация менее предпочтительна при системном введении, поскольку потребует непомерно больших доз и частого приема, а также усложнит клиническую и регуляторную разработку.
Поскольку при протеолизе sGKY25 образуется последовательность sHVF18, мы пришли к выводу, что эта защищенная часть может быть привлекательным аналогом, поскольку она содержит критические характеристики, определяющие эффективность пептида. Используя сочетание стратегий разработки структуры in silico, спектроскопию ядерного магнитного резонанса, масс-спектрометрию с водородно-дейтериевым обменом, молекулярное моделирование, а также биофизические, клеточные и in vivo исследования, мы описываем успешную разработку пептидного соединения на основе sHVF18, которое специфически нацелено на ЛПС-связывающий росток CD14, позволяя модулировать воспаление. sHVF18 устойчив к протеазам, снимает воспаление и повреждение легких в мышиной и свиной моделях эндотоксинового шока, а также снижает смертность в мышиных моделях системной полимикробной инфекции.
