Гонорея - вторая по распространенности ИППП, ежегодно в мире регистрируется более 82 миллионов новых случаев заражения.
Neisseria gonorrhoeae, бактерия, вызывающая эти инфекции, со временем выработала резистентность к большинству классов антибиотиков, используемых для лечения, поэтому цефтриаксон остается последним рекомендуемым средством. Однако в настоящее время также наблюдается развитие устойчивости и к цефтриаксону: в 2023 году девять стран сообщали о повышенном уровне резистентности к цефтриаксону - от 5 до 40%. Это заставило ВОЗ объявить лекарственно-устойчивую N. gonorrhoeae высокоприоритетным патогеном, для которого необходимы новые антимикробные препараты.
Прошедший год принес некоторую надежду в виде данных клинических испытаний 3-й фазы золифлодацина и гепотидацина как потенциальных новых пероральных препаратов для лечения гонорейной инфекции, включая лекарственно-устойчивые штаммы.
Золифлодацин
Золифлодацин - первый представитель нового класса спиропиримидинетрионовых антибиотиков, которые ингибируют бактериальные топоизомеразы II типа (GyrB) и биосинтез ДНК, что приводит к накоплению двунитевых расщеплений. Он имеет сайты связывания в бактериальной гиразе, отличные от фторхинолонов (GyrA), и не обладает перекрестной резистентностью к фторхинолонам.
Анализ in vitro в отношении 250 эталонных штаммов клинических гонококковых изолятов, в том числе с множественной или широкой лекарственной резистентностью, показал более низкие минимальные ингибирующие концентрации (МИК), чем у большинства современных или предшествующих антимикробных препаратов. Частота спонтанных мутаций резистентности к золифлодацину in vitro низкая. Золифлодацин разработан только для лечения гонореи, но обладает активностью в отношении грамположительных, агрессивных грамотрицательных и атипичных микроорганизмов.
В исследование фазы 2 было включено 179 участников для оценки использования однократной пероральной дозы золифлодацина (2 г или 3 г) в виде суспензии для приема внутрь или однократной внутримышечной дозы цефтриаксона 500 мг для лечения урогенитальной гонореи. Первичным результатом был контрольный визит на излечение (TOC) в микробиологической популяции намерения к лечению (micro-ITT) в течение 62 дней после лечения, а безопасность оценивалась у всех участников в течение 312 дней.
Микробиологическое излечение урогенитальных инфекций было достигнуто у 96% участников в дозе 2 г и 3 г и у 100% в группе цефтриаксона. Было зарегистрировано 15 инфекций прямой кишки, все они были излечены независимо от направления лечения. Фарингеальные инфекции возникли у 23 участников и были излечены у 50%, 82% и 100% участников в группах 2 г, 3 г и цефтриаксона, соответственно.
Среди всех микробиологических неудач лечения не было отмечено значительного изменения МИК до или после лечения, в том числе в фарингеальных изолятах, что позволяет предположить, что причиной неудач лечения могло стать плохое проникновение препарата в ткани глотки, а не развитие резистентности организма. Золифлодацин хорошо переносился, а наиболее распространенными побочными явлениями были желудочно-кишечные.
Исследователи представили результаты рандомизированного контролируемого исследования фазы 3 по сравнению цефтриаксона и азитромицина при лечении неосложненной гонореи на Всемирном конгрессе Европейского общества клинической микробиологии и инфекционных заболеваний (ESCMID) в прошлом году. В исследование были включены пациенты в возрасте 12 лет и старше с неосложненной гонореей. Участники были рандомизированы в соотношении 2:1 на однократный прием 3 г золифлодацина (гранулы для оральной суспензии) или 500 мг цефтриаксона внутримышечно плюс азитромицин в однократной дозе 1 г. Первичной конечной точкой было микробиологическое излечение на урогенитальных участках при прохождении ТОС (62 дня), а разница в неперспективности составляла 12%.
Авторы включили в исследование 930 участников из 15 мест в Южной Африке, Таиланде, США, Бельгии и Нидерландах. Обе группы были хорошо подобраны: частота микробиологического излечения в популяции micro-ITT составила 90,9% для золифлодацина по сравнению с 96,2% для цефтриаксона/азитромицина. Если ограничиться оценкой популяционных показателей, то они составили 96,8% и 100% соответственно. Вторичным результатом была микробиологическая эффективность на экстрагенитальных участках. В оцениваемой популяции излечение наступило у 91,3% против 95,7% участников для фарингеальных изолятов и 95,8% против 100% для ректальных изолятов для золифлодацина и цефтриаксона, соответственно.
Что касается безопасности, то наиболее частым побочным эффектом золифлодацина была головная боль, при этом частота побочных эффектов в целом была сходной с цефтриаксоном/азитромицином, большинство из них были легкими/умеренными. Ожидается, что эти данные будут использованы в заявке на регистрацию нового препарата. В случае одобрения золифлодацин станет новым пероральным однодозовым препаратом для лечения гонореи.
Гепотидацин
Гепотидацин - новый триазаценафтиленовый антибиотик, который избирательно ингибирует репликацию бактериальной ДНК, уникальным образом взаимодействуя с GyrA-субъединицей бактериальной ДНК-гиразы и parC-субъединицей бактериальной топоизомеразы IV. Это новый и отличающийся от фторхинолонов сайт связывания.
В исследовании, опубликованном в 2018 году, активность гепотидацина в отношении N. gonorrhoeae оценивалась in vitro против 252 штаммов, включая штаммы с лекарственной устойчивостью и широкой лекарственной резистентностью. Препарат продемонстрировал мощную активность in vitro против всех штаммов без значительной перекрестной резистентности. Мутация parC D86N - возможно, с дополнительными мутациями, - которая ассоциируется с резистентностью к фторхинолонам, была связана с повышением МИК гепотидацина. Помимо активности в отношении N. gonorrhoeae, гепотидацин обладает активностью в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных патогенов и в настоящее время находится на рассмотрении FDA для лечения неосложненных ИМП.
В рандомизированном контролируемом исследовании фазы 2 оценивалась однократная пероральная доза гепотидацина для лечения неосложненной урогенитальной гонореи. Исследователи рандомизировали участников на однократный прием либо 1500 мг, либо 3000 мг гепотидацина и оценивали их микробиологическую чистоту при визите ТОС (от 4 до 8 дней). Из 69 участников в группе, поддающейся микробиологической оценке, эрадикация произошла у 97%, 95% и 96% в группах 1 500 мг, 3 000 мг и комбинированной группе.
Микробиологическое излечение наступило у одного из двух фарингеальных изолятов и у всех трех ректальных изолятов. Все три неудачных случая лечения имели исходный изолят с МИК 1 г/мл и существовавшей ранее заменой D86N в гене parC. У двух изолятов возникла резистентность высокого уровня, что вызывает беспокойство. Проблем с безопасностью не было, наиболее распространенными были желудочно-кишечные явления.
Исследователи определили, что 100% эрадикация наступала при соотношении площади под кривой (AUC)/МИК 48 или более, а все микробиологические неудачи были связаны с AUC/MIC 24 или менее. Кроме того, на модели полых волокон (hollow fiber model) in vitro исследователи определили, что общая суточная доза в 4500 мг или более предотвращает развитие резистентности. В результате доза была увеличена до 3000 мг для двух приемов с разницей в 10-12 часов для фазы 3 клинических испытаний, чтобы повысить эффективность в отношении изолятов с более высокими МИК и снизить риск развития резистентности во время терапии.
Исследователи представили результаты EAGLE-1, фазы 3, открытого, многоцентрового, контролируемого исследования непереносимости при неосложненной урогенитальной гонорее, на Всемирном конгрессе ESCMID в 2024 году. В исследование были включены 602 участника в возрасте 12 лет и старше с неосложненной урогенитальной гонореей, которые были рандомизированы на две дозы гепотидацина по 3 000 мг с интервалом 10-12 часов или цефтриаксон 500 мг внутримышечно плюс азитромицин. Первичной конечной точкой была микробиологическая реакция на 4-8-й день ТОС, а на 14-21-й день оценивалась неполноценность на уровне -10% безопасности.
Показатель микробиологического успеха составил 92,6% для гепотидацина по сравнению с 91,2% для цефтриаксона/азитромицина. Все неудачи были связаны с тем, что бактериологический образец не был взят, участник был потерян для последующего наблюдения или не был проведен визит ТОС, поэтому в популяции, поддающейся микробиологической оценке, частота излечения составила 100% в обеих группах. В группе гепотидацина наблюдалась более высокая частота побочных эффектов, обусловленных диареей и тошнотой. Исследование продемонстрировало отсутствие непереносимости, но не подтвердило преимущества. Профиль безопасности был удовлетворительным.
До публикации полных данных представляется многообещающим, что эти два новых пероральных препарата могут стать будущим выбором в арсенале средств для лечения гонорейных инфекций, включая лекарственно-устойчивые штаммы.
Список литературы:
- Branford PA, et al. ACS Infect Dis. 2020;doi:10.1021/acsinfecdis.0c00021.
- CDC. 2019 antibiotic resistance threats report. https://www.cdc.gov/antimicrobial-resistance/data-research/threats/index.html. Accessed Dec. 27, 2025.
- CDC. National overview of STIs in 2023. https://www.cdc.gov/sti-statistics/annual/summary.html. Published Nov. 12, 2024. Accessed Dec. 27, 2024.
- Jacobsson A. et al. J Antimicrob Chemother. 2018;doi:10.1093/jac/dky162.
- Jacobsson S, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2014;doi:10.1128/AAC.03090-14.
- Luckey A. et al. Abstract O1177. Presented at: ESCMID Global Congress; April 27-30, 2024; Barcelona.
- New report flags major increase in sexually transmitted infections amidst challenges in HIV and hepatitis. https://www.who.int/news/item/21-05-2024-new-report-flags-major-increase-in-sexually-transmitted-infections---amidst-challenges-in-hiv-and-hepatitis. Published May 21, 2024. Accessed Dec. 27, 2024.
- Perry CR. et al. Infect Dis Ther. 2023;doi:10.1007/s40121-023-00862-6.
- Ross JD. Poster LB030. Presented at: ESCMID Global Congress; April 27-30, 2024; Barcelona.
- Taylor SN. et al. Clin Infect Dis. 2018;doi:10.1093/cid/ciy145.
- Taylor SN. et al. N Engl J Med. 2018;doi:10.1056/NEJMoa1706988.
