Выживание при SARS-CoV-2 зависит от временного баланса между стимулированием иммунных программ клиренса вируса на ранней стадии и последующим сдерживанием этих же программ на более поздних стадиях для ограничения повреждений, вызванных иммунитетом.
Сигнализация интерферона (IFN ) находится на стыке между антивирусным иммунитетом и чрезмерно активными эффекторными иммунными программами, которые непреднамеренно нарушают функцию тканей и угрожают выживанию.
В нашей работе было обнаружено стабильное состояние нейтрофилов с сигнатурным нисходящим сигналом IFN, которое избирательно расширяется во время поздней стадии инфекции COVID-19. Врожденные ошибки и подавление сигнала IFN на ранних стадиях предсказывают тяжесть COVID-19, а увеличение количества IFN-активных нейтрофилов у женщин коррелирует со снижением смертности. Таким образом, предполагается, что раннее начало терапии IFN смягчает тяжесть заболевания. Учитывая эти наблюдения, можно предположить, что активность IFN в нейтрофилах представляет собой согласованную антивирусную программу хозяина.
Хотя клетки врожденного иммунитета имеют решающее значение для защиты организма, они также являются патологическими факторами острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). Динамика врожденного иммунитета при ОРДС, вызванном COVID-19, по сравнению с ОРДС, вызванным другими респираторными патогенами, остается неясной. Более того, механизмы, лежащие в основе благоприятного воздействия дексаметазона при тяжелой форме COVID-19, также остаются неясными.
Интересно, что иммуносупрессия дексаметазоном, кортикостероидом, который, как известно, уменьшает летальность у пациентов, госпитализированных с COVID-19, была связана с глобальным изменением нейтрофилов, а также подавлением нейтрофильных сетей IFN и преимущественным истощением COVID-19-обогащенных IFN-активных нейтрофилов. Эти измененные состояния нейтрофилов имели поразительное сходство с бактериальным ОРДС, что позволяет предположить, что установка генерализованных микробицидных программ смягчает чрезмерно активный ответ нейтрофилов при COVID-19 (и, возможно, при других вирусных инфекциях).
Хотя активация нейтрофилами IFN-стимулирующих генов может способствовать развитию антивирусного иммунитета на ранних стадиях инфекции SARS-CoV-2, устойчивая активация IFN на поздних стадиях (например, у пациентов, поступивших в отделение интенсивной терапии с тяжелой формой заболевания) может определять иммунопатологию COVID-19. Действительно, положительная корреляция между программами IFN 1 типа нейтрофилов и тяжестью COVID-19, а также наше наблюдение, что IFN-активные нейтрофилы доминируют в бронхоальвеолярном микроокружении при тяжелой форме COVID-19, подтверждают эту точку зрения.
Хотя дексаметазон не увеличил количество пролиферирующих незрелых нейтрофилов, в будущих экспериментах следует изучить вызванное дексаметазоном расширение предшественников гранулоцитов/макрофагов в костном мозге или ускоренное освобождение незрелых нейтрофилов, чтобы объяснить экспансию пула незрелых нейтрофилов в циркуляции. Дальнейшее изучение прямого и непрямого воздействия дексаметазона на нейтрофилы позволит понять автономные эффекты дексаметазона. Иммунотерапия, поддерживающая врожденный антивирусный иммунитет путем развязывания усиленного IFN ответа нейтрофилов и усиления супрессорного состояния, может ограничить патогенность нейтрофилов и принести пользу при тяжелой форме COVID-19.
Используя секвенирование РНК одиночных клеток и протеомику плазмы, мы обнаружили, что по сравнению с бактериальным ОРДС, COVID-19 связан с экспансией различных форм нейтрофилов, характеризующихся сигналом интерферона (IFN) и простагландинов. Дексаметазон во время тяжелого COVID-19 влиял на циркулирующие нейтрофилы, изменял IFN-активные нейтрофилы, снижал регуляцию интерферон-стимулированных генов и активировал IL-1R2+ нейтрофилы.
Учитывая, что клиническая польза дексаметазона более очевидна у мужчин, а также то, что мужчины предрасположены к более тяжелым проявлениям и исходам COVID-19, мы предположили, что дексаметазон имеет половой диморфизм. Проведенный нами ретроспективный аудит, в ходе которого сравнивались 72 пациента до приема дексаметазона (51 мужчина и 21 женщина) и 1581 пациент после приема дексаметазона (1013 мужчин и 568 женщин), поступивших в отделение интенсивной терапии, подтвердил преимущественную летальность у пациентов мужского пола с COVID-19. Хотя нейтрофилы были истощены дексаметазоном у обоих полов, это было особенно выражено у мужчин.
Дексаметазон также увеличивал количество иммуносупрессивных незрелых нейтрофилов и ремоделировал клеточные взаимодействия, превращая нейтрофилы из получателей информации в поставщиков информации. У пациентов мужского пола была более высокая доля IFN-активных нейтрофилов и преимущественная стероидно-индуцированная экспансия незрелых нейтрофилов, что потенциально может повлиять на исход заболевания. Наш атлас единичных клеток определяет состояния COVID-19 обогащенных нейтрофилов и молекулярные механизмы действия дексаметазона для разработки целевых иммунотерапий при тяжелом COVID-19.
