microbius
РОССИЙСКИЙ МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЙ ПОРТАЛ
Поиск
rss

ООО "АЛИФАКС"

ИНН 7718314415

ID 2Vtzqx7tLnC

Реклама

ООО "АЛИФАКС"

ИНН 7718314415

ID 2VtzqwzYS9e

Реклама

ООО "АЛИФАКС"

ИНН 7718314415

ID 2VtzqvtsLHv

Реклама

Дексаметазон модулирует незрелые нейтрофилы и программирование интерферона при тяжелой форме COVID-19 (аннотация)
Дексаметазон модулирует незрелые нейтрофилы и программирование интерферона при тяжелой форме COVID-19

Автор/авторы:
share
97
backnext
Фото: commons.wikimedia.org

Выживание при SARS-CoV-2 зависит от временного баланса между стимулированием иммунных программ клиренса вируса на ранней стадии и последующим сдерживанием этих же программ на более поздних стадиях для ограничения повреждений, вызванных иммунитетом. 

   Сигнализация интерферона (IFN ) находится на стыке между антивирусным иммунитетом и чрезмерно активными эффекторными иммунными программами, которые непреднамеренно нарушают функцию тканей и угрожают выживанию.

   В нашей работе было обнаружено стабильное состояние нейтрофилов с сигнатурным нисходящим сигналом IFN, которое избирательно расширяется во время поздней стадии инфекции COVID-19. Врожденные ошибки и подавление сигнала IFN на ранних стадиях предсказывают тяжесть COVID-19, а увеличение количества IFN-активных нейтрофилов у женщин коррелирует со снижением смертности. Таким образом, предполагается, что раннее начало терапии IFN смягчает тяжесть заболевания. Учитывая эти наблюдения, можно предположить, что активность IFN в нейтрофилах представляет собой согласованную антивирусную программу хозяина.

   Хотя клетки врожденного иммунитета имеют решающее значение для защиты организма, они также являются патологическими факторами острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). Динамика врожденного иммунитета при ОРДС, вызванном COVID-19, по сравнению с ОРДС, вызванным другими респираторными патогенами, остается неясной. Более того, механизмы, лежащие в основе благоприятного воздействия дексаметазона при тяжелой форме COVID-19, также остаются неясными.

   Интересно, что иммуносупрессия дексаметазоном, кортикостероидом, который, как известно, уменьшает летальность у пациентов, госпитализированных с COVID-19, была связана с глобальным изменением нейтрофилов, а также подавлением нейтрофильных сетей IFN и преимущественным истощением COVID-19-обогащенных IFN-активных нейтрофилов. Эти измененные состояния нейтрофилов имели поразительное сходство с бактериальным ОРДС, что позволяет предположить, что установка генерализованных микробицидных программ смягчает чрезмерно активный ответ нейтрофилов при COVID-19 (и, возможно, при других вирусных инфекциях).

   Хотя активация нейтрофилами IFN-стимулирующих генов может способствовать развитию антивирусного иммунитета на ранних стадиях инфекции SARS-CoV-2, устойчивая активация IFN на поздних стадиях (например, у пациентов, поступивших в отделение интенсивной терапии с тяжелой формой заболевания) может определять иммунопатологию COVID-19. Действительно, положительная корреляция между программами IFN 1 типа нейтрофилов и тяжестью COVID-19, а также наше наблюдение, что IFN-активные нейтрофилы доминируют в бронхоальвеолярном микроокружении при тяжелой форме COVID-19, подтверждают эту точку зрения.

   Хотя дексаметазон не увеличил количество пролиферирующих незрелых нейтрофилов, в будущих экспериментах следует изучить вызванное дексаметазоном расширение предшественников гранулоцитов/макрофагов в костном мозге или ускоренное освобождение незрелых нейтрофилов, чтобы объяснить экспансию пула незрелых нейтрофилов в циркуляции. Дальнейшее изучение прямого и непрямого воздействия дексаметазона на нейтрофилы позволит понять автономные эффекты дексаметазона. Иммунотерапия, поддерживающая врожденный антивирусный иммунитет путем развязывания усиленного IFN ответа нейтрофилов и усиления супрессорного состояния, может ограничить патогенность нейтрофилов и принести пользу при тяжелой форме COVID-19.

   Используя секвенирование РНК одиночных клеток и протеомику плазмы, мы обнаружили, что по сравнению с бактериальным ОРДС, COVID-19 связан с экспансией различных форм нейтрофилов, характеризующихся сигналом интерферона (IFN) и простагландинов. Дексаметазон во время тяжелого COVID-19 влиял на циркулирующие нейтрофилы, изменял IFN-активные нейтрофилы, снижал регуляцию интерферон-стимулированных генов и активировал IL-1R2+ нейтрофилы.

   Учитывая, что клиническая польза дексаметазона более очевидна у мужчин, а также то, что мужчины предрасположены к более тяжелым проявлениям и исходам COVID-19, мы предположили, что дексаметазон имеет половой диморфизм. Проведенный нами ретроспективный аудит, в ходе которого сравнивались 72 пациента до приема дексаметазона (51 мужчина и 21 женщина) и 1581 пациент после приема дексаметазона (1013 мужчин и 568 женщин), поступивших в отделение интенсивной терапии, подтвердил преимущественную летальность у пациентов мужского пола с COVID-19. Хотя нейтрофилы были истощены дексаметазоном у обоих полов, это было особенно выражено у мужчин.

   Дексаметазон также увеличивал количество иммуносупрессивных незрелых нейтрофилов и ремоделировал клеточные взаимодействия, превращая нейтрофилы из получателей информации в поставщиков информации. У пациентов мужского пола была более высокая доля IFN-активных нейтрофилов и преимущественная стероидно-индуцированная экспансия незрелых нейтрофилов, что потенциально может повлиять на исход заболевания. Наш атлас единичных клеток определяет состояния COVID-19 обогащенных нейтрофилов и молекулярные механизмы действия дексаметазона для разработки целевых иммунотерапий при тяжелом COVID-19.

Комментариев: 0
Вам также может быть интересно
Узнайте о новостях и событиях микробиологии
Первыми получайте новости и информацию о событиях
up