Исследование на мышах показывает, как диета изменяет функцию иммунной системы при посредничестве кишечного микробиомаИсследование на мышах показывает, как диета изменяет функцию иммунной системы при посредничестве кишечного микробиома
Клише "ты есть то, что ты ешь" используется уже сотни лет для иллюстрации связи между питанием и здоровьем.
Международная группа исследователей нашла молекулярное подтверждение этой концепции, продемонстрировав, как диета в конечном итоге влияет на иммунитет через микробиом кишечника. Результаты исследования, опубликованные 10 ноября в журнале Nature, дают унифицированное объяснение сложной взаимосвязи между питанием, микробиотой кишечника и иммунной функцией. Эксперименты выявили молекулы, производимые кишечными бактериями, на синтез и высвобождение которой влияет диета хозяина. Эти молекулы, в свою очередь, стимулирует активацию и сигнализацию натуральных киллеров (NK), которые участвуют в регуляции иммунитета и причастны к ряду воспалительных заболеваний.
Хотя ученые уже давно предполагали, что диета играет определенную роль в иммунном здоровье, новое исследование проясняет точный молекулярный механизм этого взаимодействия, сказал старший автор исследования Деннис Каспер, профессор иммунологии Гарвардской медицинской школы. "Мы показали, как диета влияет на иммунную систему через микробный медиатор в кишечнике, и это действительно яркий пример триады "диета-микробиота-иммунитет", - сказал он. "Эта работа действительно показывает пошаговый путь от начала до конца, который объясняет, как и почему работает эта триада и как диета в конечном итоге влияет на иммунную систему". Если результаты будут подтверждены на более крупных животных и, в конечном итоге, на людях, они могут помочь в разработке молекулярных препаратов, повышающих как кишечный, так и общий иммунитет, говорят исследователи.
"Микроорганизмы, обитающие в кишечнике, производят молекулы с огромным структурным разнообразием. Мы использовали микробные и химические инструменты, чтобы выяснить, как эти молекулы синтезируются кишечными бактериями и как они действуют в кишечнике хозяина", - говорит Каспер. "Наши результаты дают увлекательные сведения о микробиоме, диете и иммунной функции и дают интересные подсказки о том, как молекулы, производимые нашими внутренними соседями, могут быть использованы для разработки терапии".
В ходе серии экспериментов специалисты выявили каскад иммунных сигналов, запускаемый метаболическим расщеплением пищевых аминокислот в кишечнике мыши. Этот многоступенчатый путь начинается с употребления животным пищи, содержащей аминокислоты с разветвленными боковыми цепями, названные так из-за древовидной структуры их молекулярных цепей. Затем эти аминокислоты поглощаются B. fragilis, обитающим в кишечнике, и под действием специфического фермента превращаются в молекулы сахаров и липидов. Затем B. fragilis выделяет молекулы с разветвленными цепями, которые обнаруживаются и захватываются классом иммунных клеток, известных как антигенпрезентирующие клетки, которые, в свою очередь, побуждают NK клетки к осуществлению иммунорегуляторного ответа путем повышения уровня генов, контролирующих воспаление, и иммунорегуляторных химических веществ.
Примечательно, что эксперименты показали, что именно разветвленные структуры цепей аминокислот инициирует этот каскад. Прямоцепочечные версии молекулы не давали такого эффекта. Более того, команда обнаружила, что B. fragilis изменяет структуру молекул, которые они метаболизирует, и делает их более способными связываться с рецепторами на специфических иммунных клетках и инициировать сигнальный каскад, который приводит к снижению воспаления.
Работа также показала, что каждая из трех разновидностей аминокислот с разветвленной цепью, приводит к несколько иным структурным изменениям в молекулах бактериальных липидов, что приводит к различным моделям связывания с иммунными клетками. Авторы протестировали 23 различные конфигурации иммуномодулирующей молекулы микробного происхождения, чтобы определить, как каждая из них взаимодействует с иммунными клетками, регулирующими воспаление.
Эксперименты показали, что синтетические липидные молекулы с разветвленной цепью, созданные в лаборатории, побуждали NK клетки к высвобождению интерлейкина-2, в то время как созданные в лаборатории прямоцепочечные версии этих молекул этого не делали. Активированные таким образом NK клетки, в свою очередь, вызывали экспрессию генов, регулирующих иммунитет, но не генов, вызывающих воспаление. Используя подход структурной биологии исследователи выяснили, как липидная структура взаимодействует и связывается с антигенпрезентирующими клетками - иммунными клетками, которые дают команду NK клеткам вырабатывать противовоспалительные химические вещества. На последнем этапе исследователи лечили мышей с язвенным колитом молекулами с разветвленной цепью. Животные чувствовали себя гораздо лучше, чем животные не получившие этих молекул. Они не только прибавили в весе, но и показали минимальные признаки воспаления толстой кишки.
В совокупности эти эксперименты дают структурное и молекулярное объяснение ранее наблюдавшимся противовоспалительным эффектам этого класса молекул, производимых B. fragilis. "Эта работа представляет собой прекрасный пример междисциплинарного исследования, направленного на получение ответа на главный вопрос: как иммунная система может быть модулирована взаимодействием между диетой и микробиотой", - отметил Каспер.
В 2014 году Каспер и его коллеги опубликовали работу, в которой показали, что молекулы, производимые B. fragilis, оказывают противовоспалительное действие на кишечник и защищают мышей от колита, но ученые не знали, каким образом эти молекулы производятся микробом, а также их специфических структурных особенностей, обеспечивающих противовоспалительный эффект. Текущее исследование дает ответ на этот вопрос, показывая, что молекулы, производимые этим конкретным организмом, имеют разветвленные цепи, и именно эта структура позволяет им связываться с иммунными клетками таким образом, что они подавляют провоспалительные сигналы этих клеток. "Наша новая работа показывает, что разветвление липидной структуры вызывает совсем другой ответ - противовоспалительный, а не провоспалительный", - сказал Каспер. Полученные результаты дают надежду на то, что воспалительные заболевания, опосредованные этими NK клетками, однажды можно будет лечить с помощью микробных молекул, созданных в лаборатории, говорят исследователи.
Точная функция NK клеток, которые молекулы, созданные микробами, в конечном итоге активируют для контроля воспаления толстой кишки у мышей, не совсем понятна, отметил Каспер. Однако, учитывая, что эти клетки выстилают желудочно-кишечный тракт и легкие человека, а также встречаются в печени и селезенке, они играют важную роль в иммунной регуляции. Предыдущие исследования указывают на возможное участие этих клеток в ряде воспалительных заболеваний, включая язвенный колит, а также на возможную роль в воспалительных заболеваниях дыхательных путей, таких как астма.
"Мы никогда не сможем выделить из бактерий достаточное количество этих иммуномодулирующих молекул для терапевтического использования, но вся прелесть в том, что теперь мы можем синтезировать их в лаборатории", - говорит Каспер.
"Цель в том, что бы получить препарат, способный модулировать воспаление в толстой кишке и за ее пределами".
