Большинство вакцин, от кори до Covid-19, требуют серии из нескольких уколов, прежде чем реципиент будет считаться полностью привитым.
Чтобы облегчить эту задачу, ученые Массачусетского технологического института разработали микрочастицы, которые можно настроить на доставку полезной нагрузки в разные моменты времени, что может быть использовано для создания "самоподдерживающихся" вакцин. В новом исследовании ученые описывают, как эти частицы разрушаются с течением времени, и как их можно настроить на высвобождение содержимого в разные моменты времени. В работе также дается представление о том, как можно защитить содержимое от потери стабильности в ожидании высвобождения.
Используя эти частицы, напоминающие крошечные кофейные чашки, закрытые крышкой, исследователи могут разработать вакцины, которые нужно будет ввести всего один раз, а в дальнейшем они будут "самоподдерживаться" в определенный момент времени. Частицы могут оставаться под кожей до момента высвобождения вакцины, а затем разрушаться, подобно рассасывающимся швам. По словам исследователей, такой способ доставки вакцины может быть особенно полезен для проведения детских прививок в регионах, где население не имеет стабильного доступа к медицинской помощи.
"Это платформа, которая может быть широко применима ко всем типам вакцин, включая вакцины на основе рекомбинантных белков, вакцины на основе ДНК и даже вакцины на основе РНК", - говорит Ана Якленек, научный сотрудник Массачусетского технологического института. "Понимание процесса высвобождения вакцин, который мы описали в этой статье, позволило нам разработать формулы, которые устраняют некоторые нестабильности, которые могут возникнуть со временем". Этот подход также может быть использован для доставки ряда других терапевтических средств, включая онкологические препараты, гормональную терапию и биологические препараты, говорят исследователи.
Впервые новая техника изготовления полых микрочастиц была описана в журнале Science в 2017 году. Частицы изготавливаются из PLGA, биосовместимого полимера, который уже одобрен для использования в медицинских устройствах, таких как имплантаты, швы и протезы. Для создания чашеобразных частичек исследователи создают массив кремниевых форм, которые используются для формирования чашек и крышек из PLGA. После того как массив полимерных чашечек сформирован, исследователи используют изготовленную на заказ автоматизированную систему дозирования для заполнения каждой чашечки лекарственным препаратом или вакциной. После заполнения чашек крышки выравниваются и опускаются на каждую чашку, после чего система слегка нагревается, пока чашка и крышка не сплавятся вместе, запечатывая препарат внутри. Эта техника, называемая SEAL (StampEd Assembly of polymer Layers), может быть использована для получения частиц любой формы и размера. В работе, недавно опубликованной в журнале Small Methods, ведущий автор Илин Садеги, постдок Массачусетского технологического института, и другие исследователи создали новую версию этой техники, которая позволяет упростить и увеличить масштабы производства частиц.
В новом исследовании, опубликованном в Science Advances, ученые стремились получить больше информации о том, как частицы разрушаются со временем, что вызывает высвобождение их содержимого и можно ли повысить стабильность препаратов или вакцин, содержащихся в частицах. "Мы хотели понять механику происходящего, и как эту информацию можно использовать для стабилизации лекарств и вакцин и оптимизации их кинетики", - объясняет Якленек. Изучение механизма высвобождения показало, что полимеры PLGA, из которых состоят частицы, постепенно расщепляются водой, и когда достаточное количество этих полимеров расщепляется, крышка становится пористой. Очень скоро после появления этих пор крышка разрывается, выплескивая содержимое.
"Мы поняли, что быстрое образование пор перед моментом высвобождения - это ключ к пульсирующему высвобождению", - рассказывает Якленек. "Мы не видим пор в течение длительного периода времени, а затем внезапно наблюдаем значительное увеличение пористости системы".
Затем исследователи задались целью проанализировать, как различные параметры конструкции, включая размер и форму частиц и состав полимеров, используемых для их изготовления, влияют на время высвобождения препаратов. К своему удивлению, авторы обнаружили, что размер и форма частиц практически не влияют на кинетику высвобождения лекарства. Это отличает частицы от большинства других типов частиц для доставки препаратов, размер которых играет значительную роль в определении времени высвобождения препаратов. Вместо этого частицы PLGA высвобождают свой полезный груз в разное время на основе различий в составе полимера и химических групп, прикрепленных к концам полимеров.
"Если вы хотите, чтобы частица высвободилась через шесть месяцев для конкретного применения, мы используем соответствующий полимер, а если мы хотим, чтобы она высвободилась через два дня, мы используем другой полимер", - говорит Якленек. "Широкий спектр применений может извлечь преимущества этой технологии". Исследователи также изучили, как изменения рН окружающей среды влияют на частицы. Когда вода разрушает полимеры PLGA, побочные продукты включают молочную и гликолевую кислоты, которые делают общую среду более кислой. Это может повреждать лекарственные препараты, содержащиеся в частицах, которые обычно представляют собой белки или нуклеиновые кислоты, чувствительные к рН. В рамках продолжающегося исследования ученые сейчас работают над тем, как противостоять этому повышению кислотности, что, как они надеются, повысит стабильность полезной нагрузки, переносимой в частицах.
Для того чтобы помочь в разработке будущих частиц, исследователи также разработали компьютерную модель, которая может учитывать множество различных параметров конструкции и предсказывать, как конкретная частица будет разрушаться в организме. Такая модель может быть использована для разработки частиц PLGA, на которых сосредоточились авторы данного исследования, или других типов микрочастиц или медицинских устройств, изготовленных методом 3D-печати. Исследовательская группа уже использовала эту стратегию для разработки самоподдерживающейся вакцины против полиомиелита, которая сейчас проходит испытания на животных. Обычно вакцину от полиомиелита приходится вводить в виде серии из двух-четырех отдельных инъекций.
"Мы считаем, что эти частицы имеют потенциал для создания безопасной, самоподдерживающейся вакцины с одной инъекцией, в которой путем изменения состава можно создать коктейль из частиц с различным временем высвобождения. Такой подход, основанный на однократном введении вакцины, может не только повысить эффективность вакцинации, но и усилить клеточный и гуморальный иммунный ответ на вакцину", - отмечает Якленек.
Этот тип доставки препаратов также может быть полезен для лечения таких заболеваний, как рак. В исследовании Science Translational Medicine, опубликованном в 2020 году, ученые привели данные, в которых показали, что они могут доставлять препараты, стимулирующие путь STING, который способствует иммунным реакциям в среде, окружающей опухоль, в нескольких моделях рака у мышей. После введения в опухоли частицы доставляли несколько доз препарата в течение нескольких месяцев, что подавляло рост опухоли и уменьшало метастазирование у животных, прошедших лечение.
