Прионы - это инфекционные белковые патогены, которые вызывают смертельные нейродегенеративные заболевания у млекопитающих.
На протяжении десятилетий ученые задавались вопросом, как различные штаммы прионов могут распространяться, если они не несут с собой собственные гены при переходе от хозяина к хозяину. Новое исследование ученых показывает - почти в атомных деталях - как различия в сворачивании основного белка прионов (PrP) могут помочь определить отличительные характеристики штаммов прионов.
Исследовательские группы продолжают изучение структуры прионов, чтобы помочь в разработке и тестировании методов лечения, которые могут замедлить или предотвратить распространение этих смертельных заболеваний. Прионные заболевания вызываются повреждением нормальной формы PrP, которая производится всеми млекопитающими. Хотя это плохо изучено, нормальные молекулы PrP проводят большую часть своего времени в виде отдельных единиц, которые играют роль в многочисленных физиологических функциях.
В редких случаях и по неизвестным причинам нормальные молекулы PrP могут спонтанно сворачиваться в высокоструктурированные агрегаты, которые вызывают заболевания мозга. Этот спонтанный процесс, по-видимому, ответственен за наиболее распространенную форму прионной болезни у людей - болезнь Крейтцфельдта-Якоба. Однако после образования поврежденные агрегаты PrP, или прионы, могут быть очень заразными, если случайно передаются от одного человека к другому при инвазивных медицинских процедурах. У других млекопитающих, таких как домашний и дикий скот, прионные инфекции, такие как скрепи, хроническое истощение или коровье бешенство, могут распространяться при случайных контактах и загрязнять окружающую среду.
У всех этих видов хозяев были выявлены многочисленные штаммы прионов, причем каждый из них имеет свои отличительные клинические проявления, молекулярные особенности, характер повреждения мозга и способность передаваться другим видам. Таким образом, расшифровка основы разнообразия штаммов прионов важна для понимания рисков, связанных с прионами, которым подвергаются люди или животные.
Прионы могут реплицироваться в организме хозяина миллиард и более раз в течение инфекции. При этом они не имеют собственных генов, специфичных для инфекции, поскольку все молекулы PrP кодируются одним и тем же геном хозяина. По этой причине ученые не могут легко отслеживать прионы, как это делается с вирусами и бактериями.
Новое исследование, опубликованное в журнале Nature Communications, принадлежит тем же исследователям, которые в 2021 году впервые опубликовали структуру прионного белка инфекционного происхождения в высоком разрешении. В той работе была раскрыта структура специфического адаптированного к хомяку штамма скрепи, прионной болезни, которая встречается у овец и коз. В первоначальном исследовании также были представлены изображения скрепи в более низком разрешении адаптированной к мышам форме скрепи, которые уже указывали на зависящие от штамма различия в общей форме.
Последнее исследование использует криоэлектронную микроскопию, чтобы показать структуру второго штамма приона, адаптированного к мыши, гораздо более детально. Штамм удалось рассмотреть с разрешением около 3 ангстрем (1 ангстрем равен одной стомиллионной сантиметра). Сравнение этих штаммов прионов грызунов показывает, что, хотя они имеют некоторые ключевые структурные сходства, в целом их детали значительно отличаются.
Важно отметить, что оба штамма представляют собой блиноподобные слои молекул PrP с лестничной белковой субструктурой. До исследования 2021 года у ученых были лишь предположения, которыми они могли руководствоваться в своей работе относительно характеристик прионов.
"Структурная основа того, как прионы воспроизводятся в качестве смертельно опасных патогенов, и делают это последовательно в виде различных штаммов, вызывая различные заболевания, долгое время оставалась главной загадкой в нашей области исследований", - сказал Байрон Коги, старший научный сотрудник NIAID, участвовавший в исследовании. "Теперь мы имеем гораздо более четкое представление о том, как это происходит - по крайней мере, для этих первых двух штаммов, которые нам удалось изучить".
