Прионные заболевания, такие как болезнь Крейтцфельдта-Якоба (CJD), представляют собой быстро прогрессирующие, фатальные синдромы деменции, связанные с образованием агрегатов прионного белка PrP.
Как эти агрегаты образуются внутри клеток мозга и убивают их, до конца так и не выяснено, но новое исследование предполагает, что агрегаты убивают нейроны, повреждая их аксоны - нервные волокна, по которым они посылают сигналы другим нейронам.
Накопление белковых агрегатов в аксонах, наряду с аксональными отеками и другими признаками дисфункции, также является ранним признаком других нейродегенеративных заболеваний, включая болезни Альцгеймера и Паркинсона. Открытие того, как эти прионные агрегаты образуются в аксонах и как их подавить, о котором сообщается в журнале Science Advances, в конечном итоге может иметь значение, выходящее далеко за рамки прионных заболеваний.
"Мы надеемся, что эти результаты приведут к лучшему пониманию прионных и других нейродегенеративных заболеваний, а также к новым стратегиям их лечения",
- говорит старший автор исследования Сандра Энкалада, доцент кафедры молекулярной медицины Scripps Research.
В своем исследовании ученые внимательно наблюдали, как мутантные, вызывающие болезнь копии прионного белка PrP образуют большие агрегаты в аксонах нейронов, но не в основных клеточных телах нейронов. За образованием этих агрегатов следовали признаки дисфункции аксонов и, в конечном итоге, гибель нейронов. Ученые обнаружили доказательства того, что процессы утилизации отходов в нейронах обычно способны справиться с такими агрегатами, когда они находятся внутри или вблизи основных клеточных тел нейронов, но гораздо менее способны сделать это, когда агрегаты скапливаются на периферии аксонов.
Исследователи также определили комплекс ключевых белков, ответственных за направление PrP в аксоны и вызывающих агрегацию, связанную с обширными аксональными отеками. Они продемонстрировали, что, заглушив любой из этих белков, можно подавить образование агрегатов и защитить нейроны от повреждения и гибели.
Болезнь Крейцфельда - это наиболее распространенное прионное заболевание человека, встречающееся с частотой примерно один случай на миллион человек в год во всем мире. Считается, что большинство случаев возникает спонтанно, когда PrP каким-то образом изменяется в мозге и начинает агрегировать. Поскольку эти агрегаты растут по цепной реакции, втягивая в себя здоровые копии PrP, в редких случаях - например, во время операции по пересадке роговицы - они могут передаваться от одного человека к другому. Около 15 % случаев заболевания являются наследственными, вызванными мутациями, которые повышают вероятность агрегации PrP. Прионные заболевания встречаются и у других млекопитающих, и считается, что они вызваны аналогичными токсичными агрегациями белков PrP разных видов.
В исследовании сотрудники группы Энкалады использовали клетки мозга мыши, содержащие мутантный PrP, а также микроскопические методы съемки движения для изучения первоначального накопления агрегатов PrP в аксонах. Аксон нейрона часто очень длинный по отношению к его основному телу - соме - и, как было установлено, он является исключительно уязвимым к нарушениям в его тонких системах транспортировки важных молекул и избавления от отходов.
Обычная функция PrP в нейронах никогда не была ясна, но белок, по-видимому, обычно выделяется из сомы и аксона через похожие на мешочки контейнеры, называемые везикулами, куда он попадает, чтобы быть переработанным или разложиться в качестве отходов. Исследователи обнаружили в своих экспериментах, что мутантный PrP, произведенный в соме, также в значительной степени заключен в везикулы, которые перемещаются в аксон по железным дорогам, называемым микротубулами (микротрубочками).
В этом движении участвует довольно сложная система транспортировки везикул, и исследователи обнаружили, что эта система перебрасывает большую часть PrP далеко в аксоны, где PrP-содержащие везикулы собираются и сливаются. Мутантный PrP в этой ситуации образует большие агрегаты - Энкалада называет их эндогресомами, - от которых аксоны не могут избавиться. Эти агрегаты приводят к отекам аксонов и другим признакам дисфункции, включая снижение нейронной кальциевой сигнализации, и, в конечном итоге, к гораздо более быстрой гибели нейронов по сравнению с нейронами с нормальным PrP.
Исследователи также нашли способ противодействия образованию эндогресом. Они определили четыре белка: Arl8, кинезин-1, Vps41 и SKIP, которые отвечают за перемещение PrP-содержащих везикул в аксоны, перенос их далеко в сому и слияние с другими PrP-содержащими везикулами, что приводит к образованию агрегатов. Когда они выключали любой из этих белков, в аксоны поступало гораздо меньше PrP-содержащих везикул, в аксонах практически не наблюдалось признаков агрегации, а нейроны функционировали нормально или почти нормально и выживали так же, как и нормальные клетки мозга.
Результаты указывают на заманчивую возможность того, что прионные заболевания и, возможно, многие другие белково-агрегатные заболевания мозга можно предотвратить или вылечить, прервав, по крайней мере, на время процесс перемещения, который выводит белки, заключенные в везикулы и подверженные агрегации, в аксоны.
"Мы очень увлечены открытием молекул, которые могут ингибировать этот путь образования агрегатов, и изучением действия таких ингибиторов на животных моделях прионных и других нейродегенеративных заболеваний", - говорит Энкалада.
