Клетки, которые держат грибковые инфекции на расстоянии
В исследовании, опубликованном недавно в журнале Nature Immunology, группа исследователей из Научного института Вейцмана (Израиль) обнаружила ранее неизвестный защитный механизм, используемый иммунной системой в борьбе с инфекциями Candida.
До сих считалось, что иммунные клетки, которым принадлежит основная заслуга в защите организма от Candida, это Т-хелперы TH17. Эти клетки также были виноваты, когда эта защита не срабатывала. В новом исследовании Ян Добеш и коллеги из отдела иммунологии и регенеративной биологии обнаружили, что популяция TH17 клеток не может быть сформирована без решающей ранней поддержки со стороны совершенно другого резерва: субпопуляции врожденных лимфоидных клетки третьего типа, или ILC3, которые экспрессируют ген, называемый главным регулятором центральной толерантности, или Aire.
Эти две группы клеток принадлежат к двум различным ветвям иммунной системы, которые, подобно патрулям и специализированным подразделениям, объединяют свои силы против общего врага. Aire-ILC3s - часть более древнего, врожденного звена - вступают в действие почти сразу же после столкновения с угрозой - в данном случае, инфекцией Candida. TH17 принадлежат к более современной, адаптивной ветви иммунной системы, которой требуется несколько дней или даже недель, чтобы ответить, но которая начинает гораздо более целенаправленную и мощную атаку, чем врожденная.
Ученые обнаружили, что как только Candida начинает инфицировать ткани, Aire-ILC3 поглощают их, измельчают их и презентируют некоторые их фрагменты на своей поверхности. Эти фрагменты презентуются для TH17, что дает им указание начать быстро делиться, увеличивая их число до нескольких сотен или даже тысяч кандидоспецифичных клеток, способных уничтожить патогены в местах инфекции.
"Мы выявили ранее не распознанное оружие иммунной системы, которое необходимо для организации эффективной реакции против грибковой инфекции", - говорит Добеш.
Пациенты с потерей функции гена, кодирующего главный регулятор центральной толерантности Aire, страдают от разрушительного расстройства, называемого аутоиммунным полиэндокринным синдромом типа 1 (APS-1), характеризующегося спектром аутоиммунных заболеваний и тяжелым слизисто-кожным кандидозом. Хотя ключевые механизмы, лежащие в основе развития аутоиммунитета у пациентов с APS-1, хорошо изучены, основная причина повышенной восприимчивости к инфекции Candida albicans остается менее понятной.
Авторы провели обширные исследования гена Aire, помогая выяснить его роль в предотвращении аутоиммунных расстройств. Эти исследования, а также исследования других ученых показали, что клетки тимуса, экспрессирующие Aire, инструктируют развивающиеся Т-клетки воздерживаться от нападения на собственные ткани организма. Когда Aire поврежден, Т-клетки не получают надлежащих инструкций, что приводит к аутоиммунным нарушениям. Тем не менее, оставался один вопрос: почему у пациентов с дефицитом Aire, страдающих от разрушительного аутоиммунного синдрома, также развиваются хронические инфекции Candida?
Пытаясь разгадать загадку Aire, Добеш и его коллеги обнаружили, что за пределами тимуса Aire также экспрессируется в небольшой субпопуляции ILC3 в лимфатических узлах. Затем исследователи генетически сконструировали две группы мышей: в одной не хватало Aire в тимусе, а в другой - в ILC3 в лимфатических узлах. У первой группы развился аутоиммунитет, но она смогла успешно бороться с Candida. В отличие от них, во второй группе, у которых Aire отсутствовал в ILC3, аутоиммунитет не развился, но они были неспособны генерировать большое количество специфичных для Candida TH17 и не смогли эффективно уничтожить инфекции Candida. Другими словами, без Aire-экспрессирующих ILC3 специализированные Т-клетки, необходимые для борьбы с Candida, не вырабатывались в достаточном количестве. "Мы обнаружили совершенно новую роль Aire, которую он играет в лимфатических узлах - включение механизма, увеличивающего количество Т-клеток, борющихся с Candida", - объясняет Добеш.
Эти результаты открывают новые направления исследований, которые в будущем могут помочь разработать новые методы лечения тяжелой формы кандидоза, а возможно, и других грибковых инфекций. Также, открытый механизм может помочь индуцировать производство большего количества Т-клеток для использования в клеточной терапии. А если ученые однажды определят сигналы, с помощью которых Aire-ILC3s стимулируют пролиферацию Т-клеток, эти сигналы сами по себе могут стать основой для новых методов лечения.
